Proteina C

Proteina C (activitate)

Ce este proteina C

Proteina C este o glicoproteină plasmatică dependentă de vitamina K, sintetizată în ficat. Este unul dintre principalii anticoagulanți naturali ai organismului și are rol esențial în prevenirea trombozelor.

Testul măsoară activitatea funcțională a proteinei C, exprimată procentual față de plasma normală. Este un test de primă linie în investigarea trombofiliilor ereditare.

Rolul proteinei C în coagulare

Activarea proteinei C:

• proteina C circulă ca zimogen inactiv;
• este activată de trombină;
• activarea este accelerată de peste 1 000 de ori când trombina se leagă de trombomodulina de pe suprafața celulelor endoteliale;
• receptorul endotelial al proteinei C (EPCR) amplifică suplimentar activarea.

Acțiunea proteinei C activate (PCa):

• inactivează, prin clivare proteolitică, factorii Va și VIIIa, cofactori esențiali ai coagulării;
• reduce astfel generarea de trombină;
• cofactori necesari:
  • proteina S (liberă);
  • ionii de calciu;
  • o suprafață fosfolipidică;
  • factorul V acționează și el ca cofactor pentru inactivarea factorului VIIIa;
• are și efect profibrinolitic, prin neutralizarea inhibitorului activatorului plasminogenului (PAI-1);
• are efecte antiinflamatorii și citoprotectoare endoteliale.

Neutralizarea PCa: se face de inhibitorul proteinei C, de α₁-antitripsină și de α₂-macroglobulină.

Deficitul de proteină C

Deficitul ereditar

Transmitere: autozomal dominantă, prin mutații ale genei PROC.

Prevalență: deficitul heterozigot are o prevalență de 0,2–0,5% în populația generală și de aproximativ 3% la pacienții cu tromboză venoasă.

Tipuri de deficit:

Deficitul heterozigot (activitate de regulă 40–65%):

• crește de aproximativ 7 ori riscul de tromboembolism venos;
• manifestări:
  • tromboză venoasă profundă a membrelor inferioare, cea mai frecventă;
  • embolie pulmonară;
  • tromboză cu localizări neobișnuite: venele mezenterice, sinusurile venoase cerebrale, vena portă;
• primul episod apare frecvent la adultul tânăr, rar înainte de 20 de ani;
• riscul crește cu vârsta și în prezența factorilor de risc asociați:
  • intervenții chirurgicale;
  • imobilizare;
  • sarcină;
  • contraceptive orale;
  • alte trombofilii (de exemplu factor V Leiden);
• o parte dintre purtători nu au niciodată manifestări trombotice.

Necroza cutanată indusă de antivitaminele K (warfarină, acenocumarol):

• este o complicație caracteristică deficitului heterozigot;
• apare în primele zile de tratament;
• mecanismul este scăderea rapidă a proteinei C, care are un timp de înjumătățire scurt (6–8 ore), înaintea factorilor procoagulanți, cu o stare tranzitorie de hipercoagulabilitate;
• se previne prin inițierea antivitaminelor K sub protecția heparinei.

Deficitul homozigot sau dublu heterozigot (activitate sub 1%, nedetectabilă):

• este extrem de rar;
• se manifestă imediat după naștere prin purpura fulminans neonatală și tromboze masive, potențial fatale;
• necesită tratament de urgență cu concentrat de proteină C sau cu plasmă proaspăt congelată.

Asocierea cu tromboza arterială (accident vascular cerebral și infarct miocardic la tineri) și cu pierderile de sarcinărămâne controversată. Studiile mari au dat rezultate contradictorii.

Deficitul dobândit

Este mult mai frecvent decât cel ereditar. Cauze:

• tratamentul cu antivitamine K (warfarină, acenocumarol);
• deficitul de vitamina K (malabsorbție, nutriție parenterală, antibioterapie prelungită);
• afecțiunile hepatice (scăderea sintezei);
• coagularea intravasculară diseminată (CID), sepsisul (în special meningococcemia, cu purpură fulminantă dobândită);
• tromboza acută (consum);
• intervențiile chirurgicale recente;
• tratamentul cu L-asparaginază;
• perioada neonatală (valori fiziologic scăzute).

Indicații

Investigarea trombofiliei la pacienții cu:

• tromboembolism venos neprovocat sau cu factori de risc minori, mai ales sub 50 de ani;
• tromboembolism venos recurent;
• tromboză cu localizare neobișnuită (sinusuri venoase cerebrale, vene mezenterice, portă, hepatice);
• istoric familial de tromboembolism venos la rude de gradul I;
• necroză cutanată la inițierea tratamentului cu antivitamine K;
• purpura fulminans neonatală.

Testarea rudelor unui pacient cu deficit de proteină C cunoscut.

Evaluarea riscului trombotic înaintea contraceptivelor orale sau a terapiei hormonale de substituție, doar la femeile cu antecedente personale sau familiale de tromboză. Nu se recomandă screeningul general.

Evaluarea deficitului dobândit (CID, sepsis, boală hepatică).

Recoltare

Metodă

Metodă cromogenă (test funcțional de activitate):

• proteina C din plasmă este activată direct de un activator extras din veninul de șarpe Agkistrodon contortrix contortrix (Protac);
• proteina C activată clivează un substrat cromogen specific;
• intensitatea culorii generate este direct proporțională cu activitatea proteinei C din probă.

Valori de referință

Adulți: 70–130%

La nou-născuți și sugari, activitatea proteinei C este fiziologic scăzută: aproximativ 30–50% din valoarea adultului la naștere. Ajunge la nivelul adultului abia în adolescență. Rezultatul se interpretează în funcție de intervalele de referință specifice vârstei.

Rezultatul se interpretează în funcție de intervalul de referință înscris pe buletinul de analize.

Interpretarea rezultatelor

Activitate scăzută: deficit de proteină C, după excluderea cauzelor dobândite.

Confirmarea diagnosticului de deficit ereditar:

• se face numai după repetarea testului, la distanță de episodul acut și în afara tratamentului cu antivitamine K;
• se exclud cauzele dobândite (boală hepatică: evaluarea funcției hepatice și a altor factori dependenți de vitamina K; CID; deficit de vitamina K);
• se efectuează testarea membrilor familiei.

Diferențierea tipului de deficit: testul detectează deficitele de tip I și majoritatea celor de tip II, dar nu le diferențiază. La o activitate scăzută, se recomandă determinarea antigenului proteinei C:

• antigenul scăzut indică tipul I;
• antigenul normal indică tipul II.

Activitate crescută: semnificația clinică nu este cunoscută.

Limite și interferențe

Factori fiziologici:

• nou-născuții și sugarii au valori fiziologic scăzute;
• sarcina, contraceptivele orale și terapia hormonală de substituție nu scad semnificativ proteina C. Ele scad însă proteina S liberă și cresc rezistența la proteina C activată.

Situații care scad tranzitoriu proteina C:

• tromboza acută;
• CID;
• sepsisul;
• intervențiile chirurgicale recente;
• boala hepatică acută.

Intervalul de referință larg și suprapunerea valorilor fac dificil diagnosticul deficitului heterozigot la valori de 50–70%.

Limita metodei cromogene: nu detectează unele deficite de tip II rare, care afectează interacțiunea proteinei C cu fosfolipidele, cu proteina S sau cu factorii Va și VIIIa. Acestea pot fi detectate prin metodele coagulometrice.

Aprotinina din plasma testată poate subestima activitatea proteinei C.

Hemoliza, lipemia și icterul marcat pot interfera cu citirea fotometrică.

Influența tratamentului anticoagulant asupra determinării prin metoda cromogenă: