Antitrombina III

Antitrombina (antitrombina III) – activitate

Ce este antitrombina

Antitrombina (denumire mai veche: antitrombina III) este cel mai important inhibitor natural al coagulării. Numele sugerează o acțiune doar asupra trombinei. În realitate, antitrombina inhibă într-o măsură mai mare sau mai mică aproape toate enzimele coagulării:

• în principal trombina (factorul IIa) și factorul Xa;
• de asemenea factorul IXa, factorul XIa, factorul XIIa și complexul factor VIIa–factor tisular.

Acțiunea împreună cu heparina. Antitrombina a fost descoperită în 1939, ca substanță din plasmă care împiedică formarea trombilor împreună cu heparina. Singură, acționează relativ lent. Legată de heparină, viteza cu care inhibă factorii coagulării crește de peste 1000 de ori. Pe acest mecanism se bazează efectul anticoagulant al heparinelor folosite ca tratament.

Structura și producția. Antitrombina este o glicoproteină de aproximativ 58 kDa, cu 432 de aminoacizi. Este sintetizată în ficat și se află în plasmă într-o concentrație relativ mare (aproximativ 125 mg/L, adică 2,3 µmol/L). Timpul ei de înjumătățire este de aproximativ 65 de ore.

Deficitul de antitrombină

Deficitul de antitrombină poate fi ereditar sau dobândit. Dintre trombofiliile ereditare, are cel mai mare risc de tromboembolism venos.

Deficitul ereditar. Se transmite autozomal dominant: o singură copie modificată a genei este suficientă. Este rar, cu frecvență între aproximativ 1 la 500 și 1 la 5.000 de persoane. Se găsește la aproximativ 1–2% dintre pacienții cu tromboză venoasă (între 1 la 20 și 1 la 200, în funcție de studiu). Afectează în mod egal bărbații și femeile.

Tipurile de deficit ereditar.

• Tipul I (cantitativ). Antitrombina este produsă în cantitate insuficientă, dar funcționează normal. Activitatea și antigenul sunt scăzute în aceeași măsură, de obicei la cel mult 50% din normal.
• Tipul II (calitativ). Cantitatea de antitrombină este normală, dar proteina nu funcționează corect. Antigenul este normal, activitatea este scăzută. Defectul poate afecta:
  • situsul reactiv (tipul II RS), cu risc trombotic mai mare;
  • situsul de legare a heparinei (tipul II HBS), cu risc trombotic mic în forma heterozigotă;
  • mai multe situsuri (efect pleiotrop, tipul II PE).

În populația generală, tipul II este de cel puțin două ori mai frecvent decât tipul I. Totuși, aproximativ 80% dintre pacienții cu tromboze au deficit de tip I.

Riscul trombotic:

Manifestările clinice.

• Cel mai frecvent: tromboza venoasă profundă a membrelor inferioare, uneori complicată cu embolie pulmonară.
• Tromboze cu localizări neobișnuite: la membrele superioare, în venele abdominale (vena portă, venele mezenterice, venele hepatice în sindromul Budd-Chiari), pelvine, retiniene sau în sinusurile venoase cerebrale.
• Recurențe: după oprirea tratamentului anticoagulant.
• Tromboza arterială (accident vascular cerebral, infarct miocardic) a fost raportată doar rar.

Mulți pacienți fac prima tromboză înainte de 30 de ani. Episoadele pot apărea spontan sau pot fi declanșate de sarcină, perioada postpartum, contraceptivele orale, traumatisme, intervenții chirurgicale sau imobilizare.

Sarcina. Gravidele cu deficit de antitrombină au un risc mare de tromboză în sarcină și postpartum. Pot avea și complicații obstetricale:

• pierderi repetate de sarcină;
• preeclampsie;
• sindrom HELLP (hemoliză, enzime hepatice crescute, trombocite scăzute).

Deficitul dobândit apare în:

• bolile hepatice (ciroză, insuficiență hepatică) și transplantul hepatic, prin scăderea sintezei și creșterea consumului;
• sindromul nefrotic, prin pierderea antitrombinei în urină;
• tromboza acută, coagularea intravasculară diseminată (CID), sepsisul și bolile critice;
• intervențiile chirurgicale și bolile maligne;
• tratamentul cu heparină, cu L-asparaginază sau cu estrogeni;
• la nou-născuți, în asfixie, sepsis, sindrom de detresă respiratorie, ECMO sau preeclampsia mamei.

În deficitul dobândit, riscul trombotic nu crește întotdeauna, deoarece de obicei sunt scăzuți și alți factori ai coagulării.

Indicații

• Investigarea unui tromboembolism venos neexplicat, mai ales la pacienți sub 50 de ani sau cu istoric familial de tromboză, de obicei ca parte a unui panel de trombofilie.
• Tromboze venoase cu localizări neobișnuite (de exemplu venele mezenterice) sau tromboze recurente.
• Testarea membrilor familiei unui pacient cu deficit de antitrombină cunoscut.
• Pierderile repetate de sarcină sau complicațiile trombotice în sarcină, în contextul investigării trombofiliei.
• Rezistența la heparină: lipsa răspunsului așteptat la tratamentul cu heparină, care poate fi dată de un nivel scăzut de antitrombină.
• Monitorizarea afecțiunilor cu deficit de antitrombină, inclusiv a tratamentului cu concentrate de antitrombină.

Pregătirea pacientului

• Recoltarea se face à jeun (pe nemâncate). Vedeți și pregătirea pentru recoltarea de sânge.
• Tratamentul cu heparină se întrerupe cu 2 zile înainte de recoltare, numai la recomandarea medicului curant.
• La pacienții tratați cu heparine cu greutate moleculară mică, proba se recoltează la cel puțin 12 ore de la ultima doză sau imediat înaintea dozei următoare.
• Nu se recomandă testarea în timpul unei tromboze acute.
• Menționați laboratorului orice tratament anticoagulant (heparină, heparine cu greutate moleculară mică, acenocumarol/warfarină, dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban), tratamentul cu estrogeni sau contraceptive orale, tratamentul cu L-asparaginază, o tromboză recentă și o eventuală sarcină.

Recoltare

Important: plasma se obține prin dublă centrifugare, pentru îndepărtarea trombocitelor, se transferă într-un tub de plastic și se păstrează congelată la −20 °C.

Metodă

Metoda cromogenă (test de activitate, funcțional), bazată pe inhibarea trombinei (FIIa).

1. Plasma diluată a pacientului se incubează cu un exces de trombină umană, în prezența heparinei.
2. Antitrombina din probă formează cu trombina și heparina un complex inactiv.
3. Trombina rămasă liberă scindează un substrat cromogen și produce o schimbare de culoare, măsurată la 405 nm.
4. Absorbanța este invers proporțională cu activitatea antitrombinei din plasmă.

Testul de activitate este testul de primă intenție, deoarece detectează atât deficitul de tip I, cât și majoritatea formelor de tip II.

Valori de referință

La nou-născuții la termen, activitatea antitrombinei este aproximativ jumătate din cea a adultului. Valorile adultului se ating la aproximativ 3–6 luni la nou-născuții la termen și mai târziu la prematuri. De aceea, până la vârsta de 6 luni se folosesc intervale de referință pediatrice.

Interpretarea rezultatelor

Activitate scăzută. Testul detectează ambele tipuri de deficit (I și II), dar nu le poate deosebi. Pașii următori sunt:

1. Excluderea cauzelor dobândite: boală hepatică, proteinurie sau sindrom nefrotic, tratament cu heparină, CID, tromboză acută, intervenție chirurgicală recentă, tratament cu L-asparaginază sau cu estrogeni.
2. Repetarea testului la distanță de episodul acut, pentru confirmare.
3. Determinarea antitrombinei – antigen și calcularea raportului activitate/antigen:
   • activitate și antigen scăzute în aceeași măsură indică deficit de tip I;
   • activitate scăzută cu antigen normal indică deficit de tip II.
4. Testarea genetică, unde este disponibilă. Riscul trombotic diferă în funcție de mutație, iar testarea poate detecta și mutații pe care testul de activitate nu le identifică.

Deficitul ereditar heterozigot se asociază de obicei cu o activitate a antitrombinei de aproximativ 40–60%.

Cauze de scădere a activității antitrombinei:

• deficitul ereditar (congenital);
• bolile hepatice: ciroză, insuficiență hepatică, transplant hepatic;
• tromboza activă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) și CID;
• sepsisul și bolile critice;
• bolile cu pierdere de proteine, în special sindromul nefrotic;
• intervențiile chirurgicale și bolile maligne;
• tratamentul cu heparină nefracționată, care scade activitatea antitrombinei cu aproximativ 30%;
• tratamentul cu L-asparaginază, estrogeni sau contraceptive orale.

Consecința unui deficit important. Un nivel scăzut de antitrombină, indiferent de cauză, poate reduce eficiența tratamentului cu heparină (rezistență la heparină).

Activitate crescută. Nu are o semnificație clinică definită. Tratamentul cu anticoagulante antivitamină K (acenocumarol, warfarină) poate crește nivelul de antitrombină și poate normaliza rezultatul la unii pacienți cu deficit heterozigot.

Rezultatul se interpretează întotdeauna împreună cu istoricul personal și familial de tromboză și cu celelalte teste de trombofilie: proteina C, proteina S, factorul V Leiden, mutația protrombinică G20210A și anticoagulantul lupic. Vedeți și articolul despre trombofilie și analizele recomandate.

Limite și interferențe

• Nou-născuții și sugarii mici au în mod normal o activitate scăzută a antitrombinei. Rezultatul se compară cu intervalele pentru vârstă, iar confirmarea unui deficit ereditar poate necesita retestare ulterioară.
• Contraceptivele orale, perioada postoperatorie, imobilizarea prelungită și tratamentul cu L-asparaginază se pot asocia cu scăderea activității antitrombinei.
• Ultimul trimestru de sarcină și perioada imediat postpartum. Activitatea poate scădea, mai ales în sarcinile gemelare, deci rezultatele nu sunt concludente.
• Tromboza acută. Nu se recomandă testarea în această perioadă, deoarece antitrombina poate fi scăzută prin consum.
• Influența tratamentului anticoagulant:
  • Heparina nefracționată scade nivelul plasmatic al antitrombinei. Nu se recomandă testarea sub acest tratament.
  • Heparinele cu greutate moleculară mică nu influențează testul în concentrații obișnuite. Se recomandă totuși recoltarea la 12 ore de la ultima doză sau imediat înaintea dozei următoare.
  • Anticoagulantele antivitamină K (acenocumarol, warfarină) pot crește antitrombina și pot normaliza rezultatul în unele forme de deficit heterozigot. Un rezultat normal sub acest tratament nu exclude deficitul.
  • Inhibitorii direcți de trombină (dabigatran, argatroban, bivalirudină, hirudină) dau valori fals crescute în metodele cromogene bazate pe FIIa. Pot masca un deficit, deci nu se recomandă testarea sub acest tratament.
  • Inhibitorii direcți ai factorului Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) nu influențează metodele cromogene bazate pe FIIa. Pot însă da valori fals crescute în metodele bazate pe factorul Xa.
• Trombocitele rămase în plasmă pot da rezultate eronate, de aceea este esențială dubla centrifugare.
• Metoda. Metodele care folosesc trombină umană pot supraestima ușor antitrombina, prin interferența cofactorului II al heparinei. Unele variante rare de tip II pot fi detectate doar de anumite metode (bazate pe FIIa sau pe FXa).

Bibliografie

1. Mayo Clinic Laboratories. Antithrombin Activity, Plasma (ATTF). Test Catalog [online]. Accesat la 24.10.2026.
2. Jennings I, Cooper P. Screening for thrombophilia: a laboratory perspective. Br J Biomed Sci. 2003;60(1):39–51. doi: 10.1080/09674845.2003.11783675
3. Mitton BA, Thiagarajan P (ed.). Antithrombin Deficiency. Medscape [online]. Actualizat la 21.10.2015.
4. Van Cott EM, Orlando C, Moore GW, Cooper PC, Meijer P, Marlar R; Subcommittee on Plasma Coagulation Inhibitors. Recommendations for clinical laboratory testing for antithrombin deficiency; Communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2020;18(1):17–22. doi: 10.1111/jth.14648
5. ARUP Laboratories. Impact of Anticoagulants on Coagulation Testing [online]. Accesat la 24.10.2026.
6. Moll S. Antithrombin Deficiency. National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia (NATT), 2009.