Diabet MODY tip 3 – secventierea genei HNF1A

Diabet MODY tip 3 – gena HNF1A: secvențiere și analiză deleții/duplicații

Ce este testul genetic pentru diabetul MODY tip 3 (HNF1A)

Diabetul MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) este o formă de diabet monogenic, produsă de o modificare (variantă patogenă) într-o singură genă. Diabetul de tip 1 și cel de tip 2 au, în schimb, o predispoziție genetică complexă, la care se adaugă factori de mediu. Diabetul MODY:

• se transmite autozomal dominant: fiecare copil al unei persoane afectate are un risc de 50% de a moșteni varianta;
• debutează de obicei la vârstă tânără;
• nu este de natură autoimună.

MODY reprezintă aproximativ 2–4% dintre cazurile de diabet diagnosticate înainte de 30 de ani. Majoritatea copiilor și tinerilor cu diabet monogenic sunt diagnosticați inițial, în mod greșit, cu diabet de tip 1 sau de tip 2. Diagnosticul genetic corect contează pentru că schimbă tratamentul.

Formele principale de MODY sunt:

• MODY 3 (HNF1A), responsabilă de 30–70% dintre cazuri, forma cea mai frecventă de MODY simptomatic;
• GCK (MODY 2);
• HNF4A (MODY 1);
• HNF1B (MODY 5).

Diabetul MODY tip 3 (HNF1A)

Gena HNF1A codifică factorul nuclear hepatic 1-alfa, o proteină care reglează activitatea altor gene în celulele beta ale pancreasului, în ficat și în rinichi. Variantele patogene reduc progresiv secreția de insulină. Spre deosebire de forma GCK, hiperglicemia se agravează în timp.

Particularitățile formei HNF1A:

• debutul: intoleranța la glucoză devine de obicei evidentă în adolescență sau la adultul tânăr. Riscul de diabet al purtătorilor crește cu vârsta: aproximativ 63% au diabet până la 25 de ani, 79% până la 35 de ani și 96% până la 55 de ani. Când varianta este moștenită de la mamă, expunerea la diabetul matern în timpul sarcinii coboară vârsta de debut cu aproximativ 12 ani;
• evoluția glicemiei: la început, glicemia a jeun poate fi normală, dar crește mult după masă sau la 2 ore în testul de toleranță la glucoză;
• glucoza în urină: gena acționează și în rinichi, unde scade pragul de reabsorbție a glucozei. Pacienții pot avea glucoză în urină după masă chiar înainte ca hiperglicemia să devină importantă;
• proteina C reactivă: purtătorii au de regulă valori foarte mici ale proteinei C reactive hipersensibile. Într-un studiu, mediana a fost de 0,3 mg/L, față de 1,1–1,4 mg/L în diabetul de tip 1 și de tip 2. Valoarea a fost propusă ca marker care ajută la selectarea pacienților pentru testare, nu ca test de diagnostic;
• tratamentul: purtătorii sunt extrem de sensibili la sulfoniluree, care controlează de obicei glicemia mai bine decât insulina, mai ales la copii și adulții tineri. Doza de început este mică, aproximativ un sfert din doza obișnuită a adultului; de exemplu, 20–40 mg de gliclazidă pe zi pot fi suficiente zeci de ani. Mulți pacienți tratați cu insulină pot trece, sub supraveghere medicală, la sulfoniluree;
• complicațiile: când tratamentul cu sulfoniluree este început la timp, complicațiile microvasculare par mai rare decât în diabetul de tip 1. Variantele HNF1A se asociază însă cu o frecvență crescută a bolilor cardiovasculare.

Indicații

Testarea genetică HNF1A este recomandată, la indicația medicului diabetolog sau genetician:

• diabet cu debut în adolescență sau la adultul tânăr (de obicei sub 25 de ani), fără trăsăturile tipice ale diabetului de tip 1 sau de tip 2;
• istoric familial de diabet simptomatic cu transmitere autozomal dominantă: un părinte cu diabet și alte rude afectate pe aceeași linie, la mai multe generații. În aceste familii, HNF1A este primul diagnostic de luat în considerare;
• la orice copil cu diabet al cărui părinte are și el diabet, chiar dacă se presupune diabet de tip 1 sau de tip 2;
• anticorpi pancreatici negativi: anti-GAD, anti-IA2, anti-ZnT8;
• secreție de insulină păstrată, cu peptid C detectabil la mulți ani de la diagnostic;
• glicozurie cu glicemie puțin crescută sau creștere mare a glicemiei la 2 ore în testul de toleranță la glucoză;
• răspuns foarte bun la doze mici de sulfoniluree, eventual cu hipoglicemii la doze obișnuite;
• absența obezității sau a altor semne de sindrom metabolic, deși obezitatea nu exclude testarea;
• testarea rudelor unei persoane la care s-a identificat deja o variantă patogenă HNF1A.

Pregătirea pacientului

• Nu este necesară o pregătire specială. Recoltarea se poate face în orice moment al zilei.
• Aduceți, dacă le aveți, rezultatele anterioare: glicemie, HbA1c, peptid C, anticorpi pancreatici. Pentru testarea rudelor, aduceți buletinul genetic al membrului de familie la care s-a identificat varianta.
• Testul genetic se efectuează pe baza consimțământului informat. Se recomandă consult de genetică medicală sau diabetologie înainte și după testare.

Recoltare

Metodă

Secvențierea completă a genei HNF1A și analiza delețiilor și duplicațiilor (MLPA).

Valori de referință

Nu au fost identificate variante patogene în gena HNF1A.

Interpretarea rezultatelor

Variantă patogenă sau probabil patogenă identificată în HNF1A. Confirmă diagnosticul de diabet MODY tip 3. Consecințele practice:

• tratamentul se poate schimba: sulfonilureele în doze mici devin de obicei tratamentul de primă intenție. Pacienții tratați cu insulină pot trece la sulfoniluree, sub supraveghere medicală. Dacă apar hipoglicemii, medicul poate alege o formă cu eliberare prelungită sau un medicament cu acțiune scurtă, administrat la mese;
• cu timpul, unii pacienți au nevoie și de alte tratamente sau de insulină;
• riscul cardiovascular se urmărește atent, inclusiv prin profilul lipidic;
• rudele de gradul I au un risc de 50% de a purta aceeași variantă și pot fi testate țintit.

În sarcină:

• tratamentul preferat este insulina. Ideal, femeile tratate cu sulfoniluree trec la insulină înainte de concepție;
• dacă glicemia este bine controlată cu glibenclamidă, tratamentul poate fi continuat în primul trimestru, cu trecere la insulină în al doilea trimestru, la decizia medicului. Glibenclamida trece prin placentă și poate stimula secreția de insulină a fătului, cu risc de macrosomie și de hipoglicemie neonatală;
• se recomandă urmărirea ecografică a creșterii fetale de la 28 de săptămâni, iar nou-născutului i se monitorizează glicemia cel puțin 48 de ore după naștere.

Variantă cu semnificație incertă (VUS). Variantă a cărei legătură cu boala nu este încă stabilită. Nu se folosește pentru decizii de tratament și poate fi reclasificată pe măsură ce apar date noi. Testarea altor membri ai familiei poate ajuta la clarificare.

Nicio variantă patogenă identificată. Exclude o cauză HNF1A detectabilă prin metodele folosite, dar nu exclude alte forme de diabet monogenic. Se pot testa celelalte gene MODY:

• MODY – secvențierea genelor HNF1A și GCK și analiza MLPA;
• screening MLPA pentru tipurile 1, 2, 3 și 5.

Rezultatul se interpretează de medicul genetician sau diabetolog, împreună cu tabloul clinic și istoricul familial.

Limite și interferențe

• Testul analizează doar gena HNF1A. Ghidul ISPAD 2022 recomandă, în suspiciunea de diabet monogenic, testarea simultană a mai multor gene printr-un panel NGS, cu excepția situațiilor foarte sugestive pentru o singură genă.
• Nu toate variantele identificate pot fi clasificate cu certitudine. Unele rămân cu semnificație incertă.
• Un rezultat negativ nu exclude diabetul monogenic produs de alte gene.
• Proteina C reactivă hipersensibilă scăzută sugerează, dar nu confirmă, forma HNF1A. Valoarea ei este influențată de orice inflamație sau infecție.
• Un transplant de măduvă osoasă poate face ca ADN-ul din sânge să provină de la donator.

Bibliografie:

1. Greeley SAW, Polak M, Njølstad PR, Barbetti F, Williams R, Castano L, Raile K, Vu Chi D, Habeb A, Hattersley AT, Codner E. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatric Diabetes. 2022.
2. Crowley MT, Paponette B, Bacon S, Byrne MM. Management of pregnancy in women with monogenic diabetes due to mutations in GCK, HNF1A and HNF4A genes. Front Genet. 2024;15:1362977. doi:10.3389/fgene.2024.1362977
3. University of Exeter, Exeter Genomics Laboratory. Sulphonylureas and pregnancy. diabetesgenes.org. Accesat octombrie 2026.
4. NHS Health Education England, Genomics Education Programme. Maturity onset diabetes of the young. 2019.
5. Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young. N Engl J Med. 2001;345(13):971–980.