Sindrom QT lung -secventiere

Ce este Sindrom QT lung -secventiere

Testul analizează 11 gene asociate cu sindromul de QT lung congenital. Rezultatul confirmă diagnosticul, precizează subtipul genetic, care orientează tratamentul și stratificarea riscului, și permite testarea țintită a rudelor.

Sindromul de QT lung (SQTL) este o canalopatie cardiacă ereditară. Se caracterizează prin prelungirea repolarizării ventriculare, vizibilă pe EKG ca interval QTc prelungit. Predispune la tahicardie ventriculară polimorfă de tip torsada vârfurilor, cu sincopă, convulsii sau moarte subită cardiacă, frecvent la tineri. Prevalența SQTL congenital este de aproximativ 1:2000–1:2500.

Forme clinice:

• Sindromul Romano-Ward: transmitere autozomal dominantă, este forma frecventă, cu fenotip exclusiv cardiac.
• Sindromul Jervell și Lange-Nielsen: transmitere autozomal recesivă (variante bialelice în KCNQ1 sau KCNE1), este foarte rar. Asociază surditate neurosenzorială congenitală, QTc marcat prelungit și risc aritmic crescut.

Subtipuri genetice principale

Genele KCNQ1, KCNH2 și SCN5A explică aproximativ 90% din cazurile cu genotip identificat. Un diagnostic genetic se obține la aproximativ 75–80% dintre pacienții cu diagnostic clinic cert. La restul, cauza genetică rămâne neidentificată, ceea ce nu exclude boala.

Genele analizate

Diagnostic

Diagnosticul clinic se stabilește pe baza:

• intervalului QTc pe EKG-uri repetate (QTc ≥ 480 ms, respectiv ≥ 460 ms în prezența sincopei inexplicabile);
• scorului Schwartz (≥ 3,5 puncte);
• identificării unei variante patogene într-o genă SQTL, indiferent de durata QTc.

Aproximativ 25% dintre purtătorii de variante patogene au un QTc normal în repaus. Din acest motiv, testarea genetică în cascadă a rudelor de gradul I este esențială.

Indicații

• pacienți cu diagnostic clinic de SQTL (suspiciune clinică puternică, bazată pe istoric, antecedente familiale și EKG);
• QTc persistent prelungit, în absența altor cauze (medicamente, dezechilibre electrolitice), orientativ peste 480 ms la adulți și peste 460 ms la copii;
• sincopă la efort sau la stimuli auditivi, stop cardiac resuscitat, moarte subită inexplicabilă la o rudă tânără;
• sindrom de QT lung indus de medicamente, pentru identificarea unui substrat genetic latent;
• surditate congenitală asociată cu QTc prelungit;
• testarea rudelor pentru varianta familială deja identificată.

Tratament și implicații ale rezultatului

Beta-blocante: reprezintă tratamentul de primă linie, de preferat nadolol sau propranolol. Reduc semnificativ riscul de evenimente cardiace. Beneficiul este maxim în SQTL tip 1 și mai redus în SQTL tip 3.

Măsuri generale pentru toți pacienții:

• evitarea medicamentelor care prelungesc intervalul QT (lista actualizată pe crediblemeds.org);
• corectarea hipokaliemiei și hipomagneziemiei;
• adaptarea activității fizice în funcție de subtip.

Măsuri specifice fiecărui subtip:

• SQTL tip 1: evitarea înotului neînsoțit.
• SQTL tip 2: evitarea stimulilor auditivi bruști, de exemplu alarma de dimineață.
• SQTL tip 3: mexiletina poate fi asociată tratamentului.

Tratament invaziv:

• Defibrilatorul cardiac implantabil este indicat după stop cardiac resuscitat. Se ia în considerare și la pacienții cu sincope recurente sau tahicardie ventriculară în ciuda beta-blocantelor, precum și la cei cu risc foarte crescut (de exemplu QTc > 500 ms asociat cu alți factori de risc, frecvent în SQTL tip 2).
• Denervarea simpatică cardiacă stângă este o alternativă sau o terapie adjuvantă.

Sindromul de QT lung indus de medicamente: metabolizarea redusă a medicamentelor care prelungesc QT, determinată de variante în CYP2D6, CYP2C9 sau CYP2C19, poate amplifica efectul acestora. În aceste situații, genotiparea citocromului P450 poate fi utilă complementar.

Recoltare

Metodă

Secvențiere de nouă generație (NGS) a regiunilor codificatoare și a joncțiunilor exon-intron pentru cele 11 gene. [de confirmat cu laboratorul partener]

Interpretarea rezultatelor

Variantele identificate se clasifică conform ghidurilor ACMG în cinci categorii:

• patogene;
• probabil patogene;
• cu semnificație incertă (VUS);
• probabil benigne;
• benigne.

Variantă patogenă sau probabil patogenă: confirmă diagnosticul genetic și precizează subtipul. Se recomandă consult cardiologic, sfat genetic și testarea în cascadă a rudelor de gradul I.

VUS (variantă cu semnificație incertă): nu se folosește pentru decizii clinice și nici pentru testarea predictivă a rudelor.

Rezultat negativ: nu exclude sindromul de QT lung dacă diagnosticul clinic este cert, deoarece o parte din cazuri nu au cauză genetică identificabilă cu genele cunoscute în prezent.

Limite

• Testul nu detectează variantele din regiunile intronice profunde sau reglatoare care nu sunt incluse în analiză.
• Deleţiile și duplicaţiile mari (CNV) sunt detectate doar dacă metoda include analiza CNV.
• Transplantul de celule stem hematopoietice poate influența rezultatul.