Ataxia Friedreich (gena FXN-Secventiere)

Ataxia Friedreich – testare genetică (gena FXN)

Ce este ataxia Friedreich

Ataxia Friedreich este o boală neurologică ereditară, progresivă. Se manifestă în principal prin tulburări de coordonare (ataxie) care se agravează în timp.

Cauza. Boala este produsă de modificări ale genei FXN, care conține informația pentru o proteină numită frataxină. Frataxina este necesară funcționării normale a mitocondriilor, „centralele energetice” ale celulelor.

Transmiterea. Ataxia Friedreich se transmite autozomal recesiv: boala apare doar când ambele copii ale genei sunt modificate, una moștenită de la fiecare părinte. Părinții sunt de obicei purtători sănătoși. Frecvența purtătorilor este de aproximativ 1 la 60–100 de persoane. Prevalența bolii este de aproximativ 0,5 la 100.000 de persoane în populațiile de origine europeană.

Cum apare modificarea genetică:

• La aproximativ 96% dintre pacienți, ambele copii ale genei au o expansiune a repetiției trinucleotidice GAAîn intronul 1. Este o secvență de trei „litere” ale ADN-ului repetată de foarte multe ori.
• La aproximativ 4%, o copie are expansiunea GAA, iar cealaltă are o variantă punctiformă sau o deleție a genei.

Numărul de repetiții GAA:

Manifestările clinice:

• Debutul. În medie la 10–15 ani, cu limite între 2 ani și decada a opta de viață.
• Ataxia de mers. Apare la toți pacienții și este de obicei primul semn, ca dezechilibru la mers. Ulterior este afectată și coordonarea membrelor superioare.
• Semne neurologice:
  • tulburări de vorbire (disartrie), la aproximativ 95% dintre pacienți;
  • tulburări de deglutiție;
  • mișcări oculare anormale;
  • abolirea reflexelor osteotendinoase;
  • pierderea sensibilității de poziție și vibratorii la membrele inferioare (neuropatie periferică);
  • spasticitate;
  • atrofie optică, la aproximativ 25%.
• Cardiomiopatia hipertrofică. Apare la aproximativ două treimi dintre pacienți și uneori precede ataxia. Este cea mai frecventă cauză de deces, prin aritmii și insuficiență cardiacă.
• Diabetul zaharat apare la până la 30% dintre pacienți, iar scăderea toleranței la glucoză la încă până la 49%.
• Deformările scheletice: scolioza (la aproximativ două treimi clinic, la toți radiologic) și piciorul scobit (pes cavus, la aproximativ 55%).

Forme atipice (aproximativ 25% dintre cazuri):

• forma cu debut tardiv, între 26 și 39 de ani;
• forma cu debut foarte tardiv, după 40 de ani;
• forma cu reflexe păstrate.

Un număr mai mic de repetiții GAA pe alela mai scurtă se asociază cu debut mai tardiv. Un număr mai mare se asociază cu boală mai severă, progresie mai rapidă și afectare cardiacă mai frecventă.

Indicații

• Confirmarea diagnosticului la pacienții cu ataxie progresivă, areflexie, tulburări de sensibilitate, cardiomiopatie hipertrofică sau diabet asociat, mai ales cu debut în copilărie sau adolescență.
• Formele cu debut tardiv sau atipice de ataxie, inclusiv cu reflexe păstrate.
• Pacienții la care s-a găsit o singură expansiune GAA, pentru căutarea celei de-a doua modificări a genei: variantă punctiformă sau deleție.
• Testarea membrilor familiei unui pacient cu diagnostic confirmat, inclusiv identificarea purtătorilor.
• Planificarea familială și diagnosticul prenatal, după consult de genetică.

Pregătirea pacientului

• Nu este necesară o pregătire specială.
• Testarea necesită consimțământul informat scris al pacientului (sau al părinților, pentru copii) și se face după consiliere genetică.
• Menționați laboratorului simptomele, vârsta de debut, istoricul familial și rezultatele eventualelor teste genetice anterioare, în special analiza repetițiilor GAA.

Recoltare

Metodă

ADN-ul se extrage din leucocite, apoi se secvențiază complet gena FXN. Secvențierea detectează variantele punctiforme și micile inserții sau deleții din genă.

Important de știut: secvențierea, inclusiv panelurile multigenice și secvențierea exomului, nu detectează expansiunea repetițiilor GAA. Expansiunea GAA este cauza bolii la marea majoritate a pacienților. Ea se determină printr-o analiză țintită a repetițiilor, care este testul de primă intenție.

Valori de referință

Nu s-au identificat variante patogene sau probabil patogene în gena FXN.

Interpretarea rezultatelor

Strategia de testare.

1. Se analizează mai întâi numărul de repetiții GAA din gena FXN.
2. Două alele expandate confirmă diagnosticul.
3. Dacă se găsește o singură alelă expandată (în intervalul patogen sau intermediar), se face secvențierea completă a genei, apoi analiza delețiilor și duplicațiilor, pentru a găsi a doua modificare.

Variantă patogenă identificată prin secvențiere, la un pacient cu o expansiune GAA pe cealaltă alelă: confirmă diagnosticul de ataxie Friedreich (heterozigot compus).

Variantă patogenă fără expansiune GAA cunoscută: rezultatul trebuie completat cu analiza repetițiilor GAA. O singură variantă poate indica doar statutul de purtător.

Variantă cu semnificație incertă: nu confirmă și nu exclude diagnosticul. Se interpretează împreună cu tabloul clinic și cu testarea altor membri ai familiei.

Rezultat negativ: nu exclude ataxia Friedreich dacă nu s-a analizat și numărul de repetiții GAA. Nu exclude nici o deleție mare a genei, care se caută prin altă metodă.

Evaluarea după confirmarea diagnosticului cuprinde:

• consult cardiologic, cu ECG și ecocardiografie, pentru cardiomiopatie;
• evaluare endocrinologică, pentru diabet zaharat (vezi glicemia și hemoglobina glicozilată);
• evaluarea scoliozei.

Omaveloxolona este aprobată în Uniunea Europeană și în SUA pentru pacienții de la 16 ani și s-a dovedit că încetinește progresia bolii.

Diagnosticul diferențial. Ataxia prin deficit de vitamină E (gena TTPA) poate semăna cu ataxia Friedreich. Cele două se pot diferenția prin vitamina E serică, inclusiv raportată la lipide.

Rezultatul se discută întotdeauna cu medicul neurolog și cu un medic genetician.

Limite și interferențe

• Secvențierea nu detectează expansiunea repetițiilor GAA, cauza bolii la aproximativ 96% dintre pacienți.
• Delețiile mari ale genei necesită analiză de deleții/duplicații (de exemplu MLPA).
• Interpretarea variantelor se face după cunoștințele din momentul analizei; clasificarea se poate schimba.
• Probele recoltate pe heparină, coagulate sau hemolizate pot compromite extracția ADN-ului.

Bibliografie

1. Bidichandani SI, Delatycki MB, Napierala M, Duquette A. Friedreich Ataxia. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Publicat inițial 18.12.1998, revizuit 26.06.2025. NCBI Bookshelf: NBK1281.
2. MedlinePlus Genetics. Friedreich ataxia [online]. U.S. National Library of Medicine. Accesat la 24.10.2026.