Factorul VIII al coagularii – factor A antihemofilic

Factorul VIII al coagulării-factor A antihemofilic

Ce este factorul VIII al coagulării

Factorul VIII (factorul antihemofilic A) este un procofactor fără activitate enzimatică proprie, produs în principal în ficat.

Factorul VIII și factorul von Willebrand

• Legarea: în plasmă, factorul VIII circulă legat de factorul von Willebrand (vWF). La o moleculă de factor VIII revin 50 de molecule de vWF.
• Rolul vWF: reglează concentrația factorului VIII și îl stabilizează. Astfel, timpul de înjumătățire al factorului VIII ajunge la 8–12 ore.
• Istoric: la început, factorul VIII și vWF au fost considerate aceeași moleculă. Primele descrieri ale „factorului VIII” se refereau de fapt la vWF.
• Denumiri:
  • FVIII:Ag (factor VIII antigen) = proteina în sine;
  • FVIII:C (factor VIII coagulant) = activitatea ei procoagulantă, adică ce măsoară această analiză.

Rolul în coagulare

• Activare: trombina (α-trombina) clivează factorul VIII și îl transformă în cofactorul activ, FVIIIa.
• Complexul tenază: FVIIIa se leagă de factorul IXa, în prezența calciului, și formează complexul tenază intrinsec.
• Etapa de propagare: complexul tenază este principalul activator al factorului X în etapa de propagare a coagulării.
  • Este de 50 de ori mai activ decât complexul factor VIIa–factor tisular.
  • Produce peste 90% din factorul Xa.
• Oprirea activității: FVIIIa poate fi inactivat de mai multe enzime, dar principalul mecanism de control este disocierea spontană.

Gena factorului VIII

Gena se află pe brațul lung al cromozomului X. Este una dintre cele mai mari gene și ocupă 0,1% din cromozomul X.

Hemofilia A

Hemofilia A (hemofilia clasică) este deficitul congenital de factor VIII. După boala von Willebrand, este cea mai frecventă boală hemoragică ereditară.

Purtătoarele de hemofilie A:

• Transmitere: o mamă purtătoare transmite boala la 50% dintre fii și starea de purtătoare la 50% dintre fiice.
• Simptome: purtătoarele sângerează rar excesiv. Pot avea simptome femeile cu sindrom Turner (cariotip X0) și purtătoarele cu inactivare accentuată a cromozomului X normal (lyonizare).
• Testare: orice femeie care ar putea fi purtătoare trebuie testată genetic, pentru identificarea mutației din familie și pentru planificarea sarcinilor.

Diagnosticul prenatal se face prin analiza ADN-ului fetal, obținut prin:

• biopsie de vilozități coriale, în săptămânile 11–12 de sarcină;
• amniocenteză, în săptămâna 16.

Formele de hemofilie A după activitatea factorului VIII

Manifestări clinice

• Debut: sângerările profunde apar din prima copilărie. Formele severe pot fi descoperite la naștere: sângerare excesivă după circumcizie sau necroza cordonului ombilical.
• Hemartrozele sunt cele mai frecvente (60%) și apar de obicei când copilul începe să meargă.
  • Sângerările repetate în articulații duc la degenerare articulară, mobilitate redusă și atrofia mușchilor din jur.
• Hematoamele musculare apar adesea la locul injecțiilor. În 1–2% din cazuri, hematoamele recidivante se încapsulează și formează pseudotumori.
• Hemoragiile digestive apar la circa 10% dintre pacienți. Sunt produse mai ales de leziuni ale tubului digestiv, nu de tulburarea de coagulare în sine.
• Hematuria este declanșată de:
  • efort sau traumatisme;
  • litiază renală;
  • infecții urinare;
  • antiinflamatoare nesteroidiene.
• Hemoragia cerebrală (spontană sau după traumatisme) este cea mai frecventă cauză de deces.
• Evoluția: tendința la sângerare durează toată viața. Puseurile alternează cu perioade normale și devin mai rare cu vârsta, pe măsură ce pacientul evită traumatismele.

Inhibitorii factorului VIII

• La pacienții tratați cu factor VIII: pot apărea aloanticorpi care inhibă factorul VIII administrat.
• Hemofilia A dobândită este rară. Apare prin autoanticorpi anti-factor VIII, după o sarcină sau în boli autoimune, la vârstnici. Manifestările seamănă cu forma congenitală severă.

Diagnosticul de laborator al hemofiliei A

Indicații

• Diagnosticul hemofiliei A și încadrarea ei ca formă severă, medie sau ușoară.
• APTT prelungit, cu timp de protrombină normal.
• Evaluarea bolii von Willebrand, în care factorul VIII este de obicei scăzut.
• Tromboza venoasă și tromboembolismul fără cauză cunoscută: căutarea unui nivel persistent crescut de factor VIII.

Pregătirea pacientului

À jeun (pe nemâncate).

Recoltare

Important: în maximum 4 ore de la recoltare proba se centrifughează 15 minute la 2500 g, plasma se recentrifughează, se transferă într-un tub nou și se congelează imediat; transportul se face congelat.

O centrifugare insuficientă lasă trombocite în plasmă. La frig, trombocitele se descompun și eliberează componente care falsifică rezultatul.

Metodă

Metodă coagulometrică. Se măsoară timpul de coagulare al probei în prezența cefalinei cu activator și a unei plasme care conține în exces toți factorii coagulării, cu excepția factorului VIII.

Valori de referință

Interpretarea rezultatelor

Valori scăzute

• Hemofilie A: severitatea depinde de nivelul factorului VIII (severă < 1%, medie 1–5%, ușoară 5–40%).
  • În aceeași familie, bolnavii cu același nivel de factor VIII pot avea manifestări diferite.
  • Diferențele țin de rezistența vasculară, numărul de trombocite și nivelul celorlalți factori ai coagulării.
• Boala von Willebrand: factorul VIII este de obicei scăzut, pentru că vWF este proteina lui de transport.
  • Tipul 2N (Normandy) seamănă clinic cu o hemofilie A ușoară. Factorul VIII este scăzut, dar cofactorul ristocetinei și antigenul vWF sunt normale sau ușor scăzute. Cauza este o variantă de vWF care nu leagă bine factorul VIII.
• Deficit combinat de factor VIII și factor V: a fost descris la peste 60 de familii din bazinul mediteranean.

Valori crescute

Activitate persistent > 150%:

• crește de cel puțin 5 ori riscul de tromboză venoasă și riscul de recidivă a bolii tromboembolice;
• riscul crește odată cu nivelul factorului VIII;
• 20–25% dintre pacienții cu tromboză venoasă sau tromboembolism au factor VIII peste 150%, fără o cauză cunoscută.

Limite și interferențe

• Femeile purtătoare de hemofilie nu se depistează prin activitatea factorului VIII, ci prin teste genetice.
• Inhibitorii factorului VIII și anticoagulantul lupic pot da valori fals scăzute.
• Centrifugarea insuficientă lasă trombocite reziduale în plasmă și falsifică măsurătoarea.