Diabet MODY tip 5 – secventierea genei HNF1B

Diabet MODY tip 5 – secvențierea genei HNF1B

Ce este testul genetic pentru diabetul MODY tip 5 (HNF1B)

Diabetul MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) este o formă de diabet monogenic, produsă de o modificare (variantă patogenă) într-o singură genă. Se transmite autozomal dominant: fiecare copil al unei persoane afectate are un risc de 50% de a moșteni varianta. MODY reprezintă aproximativ 2–4% dintre cazurile de diabet diagnosticate înainte de 30 de ani. Mulți pacienți sunt diagnosticați inițial, în mod greșit, cu diabet de tip 1 sau de tip 2.

Formele principale de MODY sunt:

• HNF1A (MODY 3);
• GCK (MODY 2);
• HNF4A (MODY 1);
• HNF1B (MODY 5), aproximativ 5–10% dintre cazuri.

Boala asociată genei HNF1B: mai mult decât diabet

Gena HNF1B codifică factorul nuclear hepatic 1-beta, o proteină care controlează dezvoltarea rinichilor, a pancreasului, a ficatului și a tractului genital. De aceea, variantele patogene HNF1B produc o boală cu mai multe organe afectate, cunoscută și ca sindromul „chisturi renale și diabet” (RCAD). Tabloul clinic diferă mult, chiar și între membrii aceleiași familii:

• rinichii: modificări de dezvoltare renală (în special chisturi renale și displazie renală) apar la aproape toți purtătorii. Sunt adesea primul semn, deja din copilărie sau chiar prenatal, înaintea diabetului. Poate apărea și o afectare tubulo-interstițială, cu evoluție posibilă spre insuficiență renală;
• diabetul (MODY 5): apare la aproximativ 40% dintre purtători, de obicei în adolescență sau la adultul tânăr, cel mai des înainte de 25 de ani. Spre deosebire de formele HNF1A și HNF4A, răspunsul la sulfoniluree este slab, iar majoritatea pacienților au nevoie devreme de insulină. Cauza este dezvoltarea incompletă a pancreasului (hipoplazie), la care se adaugă o rezistență hepatică la insulină;
• pancreasul exocrin: lipsa corpului și/sau a cozii pancreasului la imagistică sugerează puternic boala HNF1B. Funcția exocrină a pancreasului este frecvent scăzută, cu elastaza pancreatică fecală scăzută;
• analizele de sânge: magneziu scăzut (la aproximativ 43% dintre pacienți), acid uric crescut și gută, transaminaze și alte probe hepatice modificate (la aproximativ 43%), uneori hiperparatiroidism;
• tractul genital: malformații, mai ales uterine, la aproximativ o treime dintre femei și o pătrime dintre bărbați.

O particularitate importantă: o mare parte dintre cazuri apar de novo, fără istoric familial. Pentru boala HNF1B, ghidul ISPAD estimează această proporție la o treime până la două treimi, iar pentru deleția 17q12 la aproximativ 75%.

Deleția întregii gene (deleția 17q12). Practic toate delețiile complete ale genei HNF1B fac parte dintr-o deleție mai mare, de 1,4 Mb, pe cromozomul 17 (regiunea 17q12), care cuprinde și alte gene. Pe lângă afectarea renală și diabet, deleția 17q12 se asociază cu întârziere în dezvoltare sau dificultăți de învățare (aproximativ 50%, de obicei ușoare) și cu un risc mai mare de tulburări din spectrul autist, ADHD și schizofrenie.

Indicații

Testarea genetică HNF1B este recomandată, la indicația medicului diabetolog, nefrolog sau genetician:

• chisturi renale, displazie renală sau alte malformații renale, mai ales asociate cu diabet sau cu istoric familial de boală renală sau diabet;
• diabet asociat cu boală renală de cauză neclară, la copii sau adulți tineri;
• diabet cu pancreas incomplet dezvoltat (lipsa corpului sau a cozii pancreasului la imagistică) sau cu insuficiență pancreatică exocrină;
• malformații ale tractului genital (în special uterine) asociate cu boală renală sau diabet;
• magneziu scăzut sau acid uric crescut fără altă cauză, la persoane cu boală renală;
• anomalii renale descoperite la ecografia fetală, în special rinichi hiperecogeni, la indicația medicului;
• testarea rudelor unei persoane la care s-a identificat deja o variantă patogenă HNF1B.

Istoricul familial nu este obligatoriu. Variantele HNF1B apar frecvent de novo, așa că testarea se justifică și fără alte cazuri în familie.

Pregătirea pacientului

• Nu este necesară o pregătire specială. Recoltarea se poate face în orice moment al zilei.
• Aduceți, dacă le aveți, rezultatele anterioare: glicemie, HbA1c, creatinină, magneziu, acid uric, ecografii renale și pancreatice. Pentru testarea rudelor, aduceți buletinul genetic al membrului de familie la care s-a identificat varianta.
• Testul genetic se efectuează pe baza consimțământului informat. Se recomandă consult de genetică medicală înainte și după testare.

Recoltare

Metodă

Secvențierea genei HNF1B – [de completat: tehnica, Sanger sau NGS, și laboratorul].

Valori de referință

Nu au fost identificate variante patogene în gena HNF1B.

Interpretarea rezultatelor

Variantă patogenă sau probabil patogenă identificată în HNF1B. Confirmă boala asociată genei HNF1B. Consecințele practice:

• urmărirea este multidisciplinară, cu diabetolog, nefrolog, urolog, ginecolog și, după caz, alți specialiști;
• funcția renală se monitorizează prin creatinină, cistatina C și raportul albumină/creatinină urinară (RAC);
• se verifică magneziul, acidul uric, probele hepatice și funcția pancreatică exocrină (elastaza fecală);
• diabetul se tratează de obicei cu insulină, deoarece răspunsul la sulfoniluree este slab;
• rudele de gradul I au un risc de 50% de a purta aceeași variantă, dacă aceasta este moștenită, și pot fi testate țintit.

Variantă cu semnificație incertă (VUS). Variantă a cărei legătură cu boala nu este încă stabilită. Nu se folosește pentru decizii de tratament și poate fi reclasificată pe măsură ce apar date noi. Testarea părinților poate ajuta: o variantă apărută de novo la un pacient cu tablou tipic susține caracterul patogen.

Nicio variantă identificată prin secvențiere. Nu exclude boala HNF1B. O parte importantă a cazurilor se datorează delețiilor întregii gene (deleția 17q12), pe care secvențierea nu le detectează. Dacă suspiciunea clinică persistă, se caută deleția prin:

• analiza MLPA a genei HNF1B;
• screening MLPA pentru tipurile MODY 1, 2, 3 și 5;
• analiză cromozomială prin microarray, care detectează deleția 17q12 cu sensibilitate de 100% și permite stabilirea dimensiunii ei.

Rezultatul se interpretează de medicul genetician, împreună cu tabloul clinic și istoricul familial.

Limite și interferențe

• Secvențierea nu detectează deleții sau duplicații mari, inclusiv deleția 17q12, una dintre cele mai frecvente cauze ale bolii HNF1B. Pentru un diagnostic complet, secvențierea trebuie completată cu MLPA sau microarray.
• Testul analizează doar gena HNF1B. Ghidul ISPAD 2022 recomandă, în suspiciunea de diabet monogenic, testarea simultană a mai multor gene printr-un panel NGS.

Bibliografie:

1. Greeley SAW, Polak M, Njølstad PR, Barbetti F, Williams R, Castano L, Raile K, Vu Chi D, Habeb A, Hattersley AT, Codner E. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatric Diabetes. 2022.
2. Mitchel MW, Moreno-De-Luca D, Myers SM, Levy RV, Turner S, Ledbetter DH, Martin CL. 17q12 Recurrent Deletion Syndrome. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington; 2016 (revizuit 14 august 2025).
3. NHS Health Education England, Genomics Education Programme. Maturity onset diabetes of the young. 2019.
4. Human Disease Genes. HNF1B – information for professionals. Actualizat 14 martie 2023.