PTH (parathormon intact)

Ce este parathormonul

Parathormonul (PTH) este un hormon polipeptidic secretat de celulele principale ale glandelor paratiroide. Este principalul regulator al calciului ionic din lichidul extracelular și, împreună cu vitamina D, al metabolismului fosfo-calcic.

Structură și metabolism

Structură: PTH intact este un polipeptid format din 84 de aminoacizi (PTH 1-84), cu masa moleculară de aproximativ 9,5 kDa.

Sinteză:

1. se formează pre-pro-PTH (115 aminoacizi);
2. prin clivare rezultă pro-PTH (90 de aminoacizi);
3. acesta este convertit în aparatul Golgi în PTH 1-84;
4. PTH este stocat în granule secretorii și eliberat prin exocitoză.

Metabolizare:

• PTH intact este îndepărtat rapid din circulație de ficat și rinichi. Timpul de înjumătățire este de 2–5 minute.
• În ficat, PTH este clivat în fragmente amino-terminale (PTH-N), din regiunea mijlocie (PTH-M) și carboxi-terminale (PTH-C).
• Numai formele care conțin capătul amino-terminal (PTH 1-84 și fragmentele N-terminale) sunt biologic active.
• Fragmentele C-terminale sunt inactive, au un timp de înjumătățire de 24–36 de ore și reprezintă peste 90% din PTH-ul circulant total. Sunt eliminate renal și se acumulează în insuficiența renală.

Reglarea secreției

• Calciul ionic este principalul regulator. Acționează prin receptorul-senzor al calciului (CaSR) de pe celulele paratiroidiene:
  • hipocalcemia stimulează secreția de PTH;
  • hipercalcemia o inhibă.
• Calcitriolul [1,25-(OH)₂ vitamina D] inhibă direct transcripția genei PTH și, indirect, secreția de PTH, prin creșterea calcemiei.
• Fosfatul stimulează secreția de PTH, indirect prin scăderea calciului ionic și direct la nivel paratiroidian. FGF23inhibă secreția de PTH.
• Magneziul:
  • hipomagneziemia severă inhibă secreția de PTH și răspunsul țesuturilor la PTH;
  • hipomagneziemia ușoară poate stimula secreția.

Acțiunile PTH

PTH menține calciul ionic prin trei mecanisme:

• La nivel osos: stimulează resorbția osoasă și eliberarea de calciu și fosfat. Acțiunea asupra osteoclastelor este indirectă, prin osteoblaste (sistemul RANKL), care induc diferențierea și activarea osteoclastelor.
• La nivel renal:
  • crește reabsorbția tubulară a calciului;
  • scade reabsorbția fosfatului (efect fosfaturic) și a bicarbonatului;
  • crește reabsorbția magneziului.
• Indirect, la nivel intestinal: stimulează 1α-hidroxilaza renală, cu formarea de calcitriol, care crește absorbția intestinală a calciului și fosfatului.

Efectul net este creșterea calcemiei și scăderea fosfatemiei.

Receptorul PTH: PTH acționează prin receptorul PTH1R, cuplat cu adenilat-ciclaza și fosfolipaza C. Mutațiile activatoare ale receptorului produc condrodisplazia metafizară Jansen, cu hipercalcemie. Rezistența la acțiunea PTH (pseudohipoparatiroidismul) sau insuficiența renală împiedică creșterea calcemiei, în ciuda nivelurilor crescute de PTH.

Semnificație clinică

Hiperparatiroidismul primar

Se produce prin secreție autonomă, excesivă, de PTH. Cauze:

• adenom paratiroidian unic: aproximativ 85% din cazuri;
• hiperplazie a tuturor paratiroidelor: aproximativ 10–15%, inclusiv în sindroamele de neoplazie endocrină multiplă tip 1 și 2A;
• carcinom paratiroidian: sub 1%.

Profil biologic:

• hipercalcemie;
• hipofosfatemie (fosfat sub 2,5 mg/dL la aproximativ 40% dintre pacienți);
• hipercalciurie;
• PTH crescut sau normal, dar inadecvat de mare față de calcemie.

Consecințe:

• litiază renală, nefrocalcinoză;
• osteoporoză, fracturi;
• tulburări digestive (constipație, ulcer peptic, pancreatită);
• poliurie, deshidratare;
• tulburări neuropsihice;
• hipertensiune arterială.

Majoritatea cazurilor sunt descoperite astăzi întâmplător, la pacienți asimptomatici cu hipercalcemie ușoară.

Hiperparatiroidismul primar normocalcemic: PTH persistent crescut cu calciu total și ionic normale, după excluderea cauzelor secundare (deficit de vitamina D, boală renală, medicamente).

Hiperparatiroidismul secundar

Este un răspuns adaptativ al paratiroidelor la hipocalcemie sau la tendința de hipocalcemie. Cauze:

• boala renală cronică, cea mai frecventă cauză: retenție de fosfat, deficit de calcitriol, creșterea FGF23;
• deficitul de vitamina D;
• malabsorbția de calciu sau de vitamina D (boală celiacă, chirurgie bariatrică);
• aportul insuficient de calciu;
• hipercalciuria renală;
• medicamentele (vezi „Limite și interferențe”).

Hiperparatiroidismul terțiar

Apare după un hiperparatiroidism secundar îndelungat, prin dezvoltarea unei secreții autonome de PTH, cu hipercalcemie. Este caracteristic bolii renale cronice avansate și perioadei de după transplantul renal.

Hipoparatiroidismul

Se caracterizează prin hipocalcemie și hiperfosfatemie, cu PTH scăzut sau inadecvat de normal. Cauze:

• postchirurgical, cea mai frecventă cauză: după tiroidectomie sau paratiroidectomie;
• autoimun, izolat sau în sindromul poliglandular autoimun tip 1;
• genetic:
  • sindromul DiGeorge (deleția 22q11.2);
  • mutațiile activatoare ale CaSR (hipocalcemia hipercalciurică autozomal dominantă);
• infiltrativ: hemocromatoză, boala Wilson, metastaze;
• postiradiere;
• funcțional: hipomagneziemia severă, reversibilă după corectare.

Manifestări:

• tetanie, parestezii, crampe;
• convulsii;
• prelungirea intervalului QT;
• cataractă, calcificări ale ganglionilor bazali.

Indicații

• diagnosticul diferențial al hipercalcemiei (hiperparatiroidism primar versus hipercalcemie de cauză non-paratiroidiană, inclusiv cea neoplazică);
• diagnosticul diferențial al hipocalcemiei (hipoparatiroidism, pseudohipoparatiroidism, deficit de vitamina D);
• evaluarea afecțiunilor paratiroidiene (adenoame, hiperplazii) și monitorizarea după paratiroidectomie;
• evaluarea osteoporozei, a litiazei renale recidivante și a nefrocalcinozei;
• monitorizarea bolii renale cronice și a pacienților dializați, pentru diagnosticul și tratamentul tulburărilor minerale și osoase asociate;
• evaluarea deficitului de vitamina D și a răspunsului la tratament;
• monitorizarea pacienților după tiroidectomie.

Recoltare

Metodă

Imunochimie cu detecție prin chemiluminiscență (CLIA), pe analizorul Maglumi X3 (Snibe). Testul este de tip sandwich, cu doi anticorpi monoclonali care recunosc epitopi diferiți ai moleculei PTH (PTH intact).

Limita de detecție: [de completat din prospectul Maglumi Intact PTH]

Valori de referință

PTH intact: [de completat din prospectul Maglumi Intact PTH] pg/mL

Factor de conversie: pg/mL × 0,106 = pmol/L

Valorile de referință pot varia în funcție de metodă. Rezultatul se interpretează în funcție de intervalul de referință înscris pe buletinul de analize.

Interpretarea rezultatelor

PTH se interpretează întotdeauna împreună cu calcemia. Un PTH „normal” poate fi inadecvat dacă calciul este anormal.

Particularități de interpretare:

• Hiperparatiroidismul primar: aproximativ 90% dintre pacienți au PTH crescut. Restul au un PTH în intervalul de referință, dar inadecvat de mare față de hipercalcemie. În hipercalcemie, un PTH normal nu exclude hiperparatiroidismul primar.
• Hipercalcemia neoplazică prin PTHrP (peptidul înrudit cu PTH): profilul este PTH supresat, hipercalcemie și fosfat scăzut. PTHrP are omologie amino-terminală cu PTH și activează receptorul PTH, dar nu este detectat de testul PTH intact. Poate fi produs de carcinoame scuamoase, renale, mamare și de alte tumori.
• PTH supresat cu fosfat crescut, la un pacient hipercalcemic: exclude o cauză mediată de PTH sau de PTHrP. Sugerează intoxicația cu vitamina D, bolile granulomatoase sau metastazele osteolitice.
• Hipocalcemia cu PTH scăzut sau normal: sugerează hipoparatiroidism, dacă magneziul este normal. Hipomagneziemia severă inhibă secreția și acțiunea PTH și poate imita hipoparatiroidismul.
• Hipocalcemia cu PTH crescut și funcție renală normală: sugerează deficit de vitamina D sau rezistență la acțiunea PTH (pseudohipoparatiroidism tip 1a, 1b, 1c sau 2).
• Hipercalcemia hipocalciurică familială (mutații inactivatoare ale CaSR): hipercalcemie ușoară, PTH normal sau ușor crescut, calciurie scăzută (raport clearance calciu/clearance creatinină sub 0,01). Se diferențiază de hiperparatiroidismul primar prin calciuria din urina de 24 de ore. Nu necesită tratament chirurgical.

Boala renală cronică

În boala renală cronică, PTH crește progresiv odată cu scăderea filtrării glomerulare. Nu se aplică valorile de referință ale populației sănătoase.

La pacienții dializați, ghidul KDIGO recomandă menținerea PTH intact la de 2–9 ori limita superioară a intervalului de referință:

• valorile mai mici se asociază cu boală osoasă adinamică (turnover osos scăzut);
• valorile mai mari sugerează hiperparatiroidism secundar sever sau terțiar, cu osteodistrofie renală cu turnover crescut.

Deciziile terapeutice se bazează pe tendința valorilor în dinamică, nu pe o determinare izolată.

Fragmentul PTH 7-84, care se acumulează în insuficiența renală, reacționează încrucișat cu testele PTH intact și poate supraestima PTH biologic activ.

Limite și interferențe

Factori biologici:

• Deficitul de vitamina D crește PTH (hiperparatiroidism secundar). Se recomandă evaluarea 25-OH vitaminei D înaintea interpretării unui PTH crescut cu calcemie normală.
• Hipomagneziemia severă scade PTH.
• Vârsta înaintată și obezitatea se asociază cu valori PTH ușor mai mari.
• Sindromul lapte-alcaline (Burnett) produce hipercalcemie cu PTH supresat.

Medicamente care cresc PTH:

• litiul (poate produce și hipercalcemie);
• diureticele de ansă (furosemid);
• bifosfonații și denosumabul, prin scăderea calcemiei;
• anticonvulsivantele (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină), prin accelerarea metabolismului vitaminei D;
• glucocorticoizii;
• foscarnetul;
• fosfatul administrat oral.

Medicamente care scad PTH:

• calcitriolul și analogii vitaminei D;
• suplimentele de calciu;
• cinacalcetul și etelcalcetidul (calcimimetice);
• diureticele tiazidice, prin creșterea calcemiei.

Interferențe analitice:

• biotina în doze mari, în funcție de formatul testului (vezi prospectul);
• anticorpii heterofili sau anti-animal (HAMA);
• reactivitatea încrucișată cu fragmentul PTH 7-84, în insuficiența renală;
• hemoliza, lipemia și bilirubina peste limitele indicate în prospect.