Deficit de GLUT-1 (SLC2A1)

Deficitul de GLUT-1 (gena SLC2A1) – testare genetică

Ce este deficitul de GLUT-1

Deficitul de GLUT-1 (sindromul de deficit al transportorului de glucoză tip 1, cunoscut și ca boala De Vivo) este o boală genetică a metabolismului energetic al creierului.

Mecanismul:

• Creierul folosește glucoza drept principală sursă de energie.
• Glucoza trece din sânge în creier, prin bariera hemato-encefalică, cu ajutorul unei proteine transportoare numite GLUT-1, codificată de gena SLC2A1.
• Când gena are o variantă patogenă, transportul glucozei în creier este insuficient. Glicemia este normală, dar glucoza din lichidul cefalorahidian (LCR) este scăzută (hipoglicorahie), iar creierul nu primește suficientă energie.

Manifestările diferă de la o persoană la alta și se pot modifica odată cu vârsta.

În primul an de viață și în copilăria mică:

• mișcări paroxistice anormale ale ochilor și capului;
• crize epileptice rezistente la tratament;
• creșterea lentă a perimetrului cranian;
• întârziere în dezvoltare.

Mai târziu:

• tulburări complexe de mișcare: ataxie, distonie, spasticitate;
• dificultăți de vorbire;
• dizabilitate intelectuală, de la ușoară la severă.

Forme particulare:

• diskinezia paroxistică indusă de efort: episoade de mișcări involuntare declanșate de efort prelungit, post alimentar, boală sau stres, cu examen neurologic normal între episoade;
• epilepsia cu absențe cu debut precoce, înainte de vârsta de 4 ani;
• epilepsia cu crize mioclono-atone.

Frecvența estimată este între 1 la 24.000 și 1 la 90.000 de persoane, în funcție de populația studiată.

Testul genetic caută variante patogene în gena SLC2A1 prin două metode complementare:

• secvențiere, care detectează aproximativ 90% dintre variantele patogene;
• analiza delețiilor și duplicațiilor, care detectează restul de aproximativ 10%.

Indicații

• copii cu crize epileptice cu debut precoce, mai ales rezistente la tratament, însoțite de întârziere în dezvoltare, creșterea lentă a perimetrului cranian sau mișcări anormale ale ochilor și capului;
• epilepsia cu absențe cu debut înainte de 4 ani;
• tulburări de mișcare paroxistice declanșate de efort sau de post, la copii sau adulți;
• hipoglicorahie (glucoză scăzută în LCR, cu glicemie normală), pentru confirmarea diagnosticului;
• rudele unei persoane cu variantă patogenă cunoscută: părinți, frați, copii; la părinți, boala poate fi ușoară sau nemanifestă;
• diagnostic prenatal sau preimplantațional, când varianta din familie este cunoscută, la recomandarea medicului genetician.

Pregătirea pacientului

• Nu este necesară o pregătire specială.
• Recoltarea se face pe baza formularului de solicitare, care include datele clinice și consimțământul informat pentru testarea genetică.

Recoltare

Important: proba se transportă la temperatura camerei, nu se congelează și se trimite împreună cu formularul de solicitare semnat (consimțământul pentru testare genetică).

Metodă

Secvențierea genei SLC2A1 și analiza delețiilor și duplicațiilor (MLPA).

Valori de referință

Nu a fost identificată nicio variantă patogenă sau probabil patogenă în gena SLC2A1.

Interpretarea rezultatelor

Variantă patogenă sau probabil patogenă (de obicei într-o singură copie). Împreună cu manifestările clinice și cu hipoglicorahia, rezultatul confirmă diagnosticul de deficit de GLUT-1. Rezultatul se discută cu medicul neurolog și cu medicul genetician.

Variantă cu semnificație incertă. Datele actuale nu permit stabilirea rolului variantei în boală. Interpretarea se face de medicul genetician. Poate fi utilă testarea părinților sau reevaluarea variantei în timp.

Rezultat negativ. Nu exclude complet diagnosticul:

• unii pacienți cu tablou clinic și profil al LCR asemănătoare deficitului de GLUT-1 nu au variante detectabile în gena SLC2A1;
• tabloul poate fi produs de alte cauze genetice, care se pot investiga printr-un panel genetic pentru epilepsie sau prin secvențierea exomului.

Puncția lombară. Analiza LCR este parte din diagnostic, alături de testul genetic:

• glicemia se recoltează imediat înainte de puncție, după un post de 4 ore;
• glucoza în LCR:
  • sub 40 mg/dL în formele severe (peste 90% dintre pacienți);
  • 41–52 mg/dL în formele mai ușoare (aproximativ 10%);
• raportul glucoză LCR / glicemie: sub 0,4 (interval raportat 0,19–0,59);
• lactatul în LCR: normal-scăzut sau scăzut, adesea sub 1,3 mmol/L.

Transformarea unităților de măsură pentru glucoză: mg/dL ÷ 18 = mmol/L. De exemplu:

• 40 mg/dL ≈ 2,2 mmol/L;
• 52 mg/dL ≈ 2,9 mmol/L.

Moștenirea. Boala se transmite de obicei autozomal dominant:

• în aproximativ 90% din cazuri, varianta apare de novo, adică nu este moștenită de la părinți;
• în aproximativ 10% din cazuri, este moștenită de la un părinte, care poate fi ușor afectat sau fără simptome;
• fiecare copil al unei persoane purtătoare are un risc de 50% de a moșteni varianta;
• au fost raportate și cazuri foarte rare de transmitere autozomal recesivă.

De ce contează diagnosticul precoce. Tratamentul de bază este dieta cetogenă, care furnizează creierului corpi cetonici ca sursă alternativă de energie. Dieta este eficientă asupra crizelor și a tulburărilor de mers, iar începerea ei cât mai devreme se asociază cu o evoluție neurologică mai bună. Medicamentele antiepileptice nu corectează deficitul energetic. Pacienții cu deficit de GLUT-1 trebuie să evite unele substanțe care pot agrava boala:

• fenobarbitalul;
• acidul valproic;
• acetazolamida;
• cofeina.

Limite și interferențe

• Variante greu de detectat: variantele intronice profunde, variantele din regiunile reglatoare sau mozaicismul de nivel foarte scăzut pot să nu fie detectate prin metodele folosite.
• Interpretarea evoluează în timp: clasificarea variantelor se face după cunoștințele științifice de la momentul analizei și se poate modifica pe măsură ce apar date noi.
• Testul nu înlocuiește evaluarea clinică: rezultatul se interpretează doar împreună cu manifestările clinice și cu analiza LCR.

ibliografie:

1. Wang D, Sands T, Tang M, Monani U, De Vivo D. Glucose Transporter Type 1 Deficiency Syndrome. În: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM et al., editori. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2002 (actualizat 6 martie 2025). PMID: 20301603.
2. Klepper J, Akman C, Armeno M et al. Glut1 Deficiency Syndrome (Glut1DS): State of the art in 2020 and recommendations of the international Glut1DS study group. Epilepsia Open. 2020;5(3):354–365. doi:10.1002/epi4.12414.