Profil genetic pentru aritmii si cardiomiopatii

Profil genetic pentru aritmii și cardiomiopatii (panel de 80 de gene)

Ce este profilul genetic pentru aritmii și cardiomiopatii

Bolile cardiace aritmogene ereditare sunt de două tipuri:

• cardiomiopatii, adică boli ale mușchiului inimii;
• canalopatii, adică boli ale canalelor ionice, în care inima este normală structural, dar ritmul cardiac este afectat.

Ambele pot produce aritmii severe, sincope sau moarte subită, uneori chiar la vârste tinere.

Cele mai importante afecțiuni ereditare:

• Cardiomiopatii: cardiomiopatia hipertrofică, cardiomiopatia dilatativă, cardiomiopatia aritmogenă (inclusiv de ventricul drept), cardiomiopatia restrictivă și cardiomiopatia prin noncompactare a ventriculului stâng.
• Canalopatii: sindromul de QT lung, sindromul de QT scurt, sindromul Brugada și tahicardia ventriculară polimorfică catecolaminergică (TVPC).

Transmiterea. Majoritatea acestor boli se transmit autozomal dominant: fiecare copil al unui purtător are un risc de 50% de a moșteni varianta. Unele forme se transmit autozomal recesiv (de exemplu, unele forme de TVPC) sau legat de cromozomul X (de exemplu, boala Fabry și boala Danon). Aceste boli au penetranță incompletă, adică nu toți purtătorii fac boala, și expresivitate variabilă: aceeași variantă poate produce forme ușoare sau severe, chiar în aceeași familie.

Rolul testării genetice. Genele implicate în aceste boli sunt cunoscute. Testarea genetică ajută la:

• confirmarea diagnosticului clinic;
• diferențierea între boli cu manifestări asemănătoare, de exemplu cardiomiopatia hipertrofică și boala Fabry, boala Danon sau cardiomiopatia PRKAG2;
• aprecierea prognosticului și alegerea tratamentului, inclusiv a prevenției morții subite, mai ales în cardiomiopatia dilatativă și cardiomiopatia aritmogenă;
• testarea țintită a rudelor, odată ce varianta familială este cunoscută.

Randamentul testării depinde de boală și de cât de clar este tabloul clinic:

• în sindromul de QT lung, la un diagnostic foarte probabil, se identifică o variantă patogenă la 70–85% dintre pacienți, iar genele KCNQ1 și KCNH2 explică aproximativ 80% dintre cazurile cu cauză genetică;
• în TVPC, randamentul este de aproximativ 60% la un tablou clinic tipic și de 15–20% la un tablou atipic.

Genele analizate (80)

ABCC9, ACTC1, ACTN2, ANKRD1, BAG3, CACNA1C, CACNA2D1, CACNB2, CALM1, CALM2, CALM3, CALR3, CASQ2, CAV3, CRYAB, CSRP3, DES, DMD, DSC2, DSG2, DSP, FHL1, FKTN, FLNC, GLA, GPD1L, HCN4, ILK, JPH2, JUP, KCND3, KCNE1, KCNE2, KCNE3, KCNE5, KCNH2, KCNJ2, KCNJ8, KCNQ1, LAMA4, LAMP2, LDB3, LMNA, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYL2, MYL3, MYLK2, MYOZ2, MYPN, NEBL, NEXN, PKP2, PLN, PRDM16, PRKAG2, RAF1, RANGRF, RBM20, RYR2, SCN10A, SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN5A, SGCD, TAZ, TCAP, TECRL, TGFB3, TMEM43, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TRDN, TRPM4, TTN, VCL.

Afecțiuni incluse:

• cardiomiopatia aritmogenă de ventricul drept;
• cardiomiopatia dilatativă;
• cardiomiopatia hipertrofică;
• cardiomiopatia restrictivă;
• cardiomiopatia de ventricul stâng prin noncompactare;
• sindromul de QT lung;
• sindromul de QT scurt;
• sindromul Brugada;
• tahicardia ventriculară polimorfică catecolaminergică;
• defectele cardiace congenitale izolate;
• RASopatiile cu defecte cardiace.

Indicații

Simptome și semne care pot justifica testarea:

• aritmii, palpitații, sincope;
• stop cardiac resuscitat;
• durere toracică, dispnee, toleranță scăzută la efort, oboseală;
• modificări ECG sau ecocardiografice sugestive pentru o cardiomiopatie sau o canalopatie.

Cui se adresează:

• pacienților cu diagnostic clinic de cardiomiopatie sau de canalopatie, pentru confirmarea cauzei genetice;
• pacienților cu istoric familial de stop cardiac sau de moarte subită neexplicată;
• pacienților cu o afecțiune cardiacă care necesită diagnostic diferențial;
• persoanelor cu o boală cardiacă ereditară care vor să afle riscul de transmitere la copii, în cazul unei sarcini viitoare.

Testarea rudelor. Dacă la pacient se identifică o variantă patogenă sau probabil patogenă, rudele se testează țintit pentru aceeași variantă (testare în cascadă). În sindromul de QT lung, TVPC și sindromul Brugada, testarea predictivă a copiilor din familiile afectate este recomandată de la naștere, la orice vârstă, pentru că diagnosticul precoce permite prevenția aritmiilor.

Pregătirea pacientului

• Nu este necesară o pregătire specială.
• Testarea necesită consimțământul informat scris al pacientului (sau al părinților, pentru copii) și se face după consiliere genetică.
• Menționați laboratorului diagnosticul clinic, rezultatele ECG, ecocardiografice sau de RMN cardiac și istoricul familial (moarte subită, cardiomiopatii, variante genetice cunoscute).

Recoltare

Metodă

ADN-ul se extrage din leucocite. Cele 80 de gene se analizează prin secvențiere de nouă generație (NGS). Variantele identificate sunt clasificate după criterii internaționale: patogene, probabil patogene, cu semnificație incertă, probabil benigne sau benigne.

Valori de referință

Nu s-au identificat variante patogene sau probabil patogene în genele analizate.

Interpretarea rezultatelor

Variantă patogenă sau probabil patogenă. Confirmă cauza genetică a bolii. Rezultatul poate influența prognosticul și tratamentul și permite testarea în cascadă a rudelor.

Variantă cu semnificație incertă (VUS). Nu confirmă și nu exclude diagnosticul. O VUS nu se folosește pentru decizii clinice sau pentru testarea rudelor. Rudele se evaluează în acest caz clinic (ECG, ecocardiografie). Clasificarea variantei se poate schimba în timp, pe măsură ce apar date noi.

Rezultat negativ. Nu exclude o boală cardiacă ereditară:

• cauza genetică nu se identifică la toți pacienții;
• unele variante nu pot fi detectate prin metoda folosită;
• unele gene nu sunt incluse în panel.

Rudele unui pacient cu boală cardiacă ereditară, inclusiv cele cu test genetic negativ pentru varianta familială, pot necesita în continuare urmărire clinică regulată.

Purtătorii fără simptome („genotip pozitiv, fenotip negativ”) au nevoie de monitorizare cardiologică, din cauza penetranței incomplete și a debutului la vârste diferite.

Rezultatul se discută întotdeauna cu medicul cardiolog și cu un medic genetician, care stabilesc recomandările pentru pacient și familie.

Analize asociate. Evaluarea se completează cu analize de laborator utile în bolile cardiace:

• troponina T hipersensibilă;
• NT-proBNP;
• electroliții potasiu și magneziu, ale căror tulburări pot produce sau agrava aritmiile.

Limite și interferențe

• Gene neincluse. Testul analizează doar cele 80 de gene din panel. Variantele din alte gene nu sunt detectate.
• Variante greu de detectat. Unele tipuri de variante, de exemplu delețiile mari sau variantele din regiunile intronice profunde, pot să nu fie detectate prin secvențiere, în funcție de metodă.
• Interpretarea în timp. Interpretarea variantelor se face după cunoștințele din momentul analizei; clasificarea se poate schimba.
• Calitatea probei. Probele recoltate pe heparină, coagulate sau hemolizate pot compromite extracția ADN-ului.

Bibliografie

1. Wilde AAM, Semsarian C, Márquez MF, et al. European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) Expert Consensus Statement on the state of genetic testing for cardiac diseases. Europace. 2022;24(8):1307–1367. doi: 10.1093/europace/euac030
2. Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023;44(37):3503–3626. doi: 10.1093/eurheartj/ehad194