Dublu test cu calcul de risc genetic

Dublu test cu interpretare

Ce este dublul test

Dublul test este o analiză de sânge făcută mamei la începutul sarcinii. Estimează probabilitatea ca fătul să aibă o anomalie cromozomială: sindrom Down (trisomia 21), trisomia 18 sau trisomia 13. Se măsoară doi markeri eliberați de placentă în sângele mamei, PAPP-A și free beta-hCG. Valorile lor se combină cu vârsta mamei și, ideal, cu datele ecografiei de trimestru I.

Rezultatul este un risc, nu un diagnostic. Un risc crescut înseamnă doar că sunt recomandate investigații suplimentare.

De ce în primul trimestru

Timp de trei decenii, cercetarea s-a concentrat pe metode care să evalueze riscul de anomalii fetale fără intervenții asupra sarcinii. Sindromul Down a fost cel mai studiat. La început, screeningul se oferea doar gravidelor de 35 de ani sau mai mult. Astăzi, specialiștii în medicină materno-fetală recomandă ca toate gravidele să fie informate și să aibă acces la el.

Triplul test se face în trimestrul al II-lea, perioada în care amniocenteza are cel mai mic risc. Totuși, atât pentru medic, cât și pentru pacientă, contează să afle cât mai devreme cum evoluează sarcina. Așa a apărut dublul test, după identificarea unor markeri care pot estima încă din trimestrul I riscul de anomalii cromozomiale.

Ce primești în rezultat

• Valorile PAPP-A și free beta-hCG, exprimate și ca MoM (multiplu al medianei).
• MoM ajustate după caracteristicile mamei.
• Riscul la naștere pentru sindromul Down, trisomia 18 și trisomia 13, calculat din cei doi markeri și vârsta mamei (riscul biochimic).
• Riscul combinat de sindrom Down, când medicul trimite și datele ecografice:
  • translucența nucală;
  • lungimea cranio-caudală (CRL);
  • prezența sau absența osului nazal.
• Riscul pentru sindromul Turner sau triploidie, dacă o sarcină anterioară a fost afectată de o astfel de anomalie și medicul sau pacienta anunță acest lucru.

Markerii măsurați

PAPP-A (proteina plasmatică A asociată sarcinii) este o glicoproteină produsă din abundență de trofoblast, țesutul din care se formează placenta. Concentrația ei în sângele mamei crește pe tot parcursul sarcinii, cel mai mult spre final. Valori scăzute apar în:

• trisomiile 21, 18 și 13;
• sindromul Turner;
• triploidie: scădere ușoară în cea de origine paternă, scădere marcată în cea de origine maternă.

Free beta-hCG este subunitatea beta liberă a hormonului hCG. În trimestrul I este un indicator mai util decât hCG întreg.

Cum se ajunge la risc

1. Vârsta gestațională se stabilește din CRL, în săptămâni și zile. Data ultimei menstruații se înregistrează și ea. Dacă cele două nu corespund, de exemplu la cicluri neregulate, se folosește vârsta ecografică.
2. MoM. Fiecare marker se raportează la valoarea mediană a sarcinilor normale de aceeași vârstă gestațională. Mediana este specifică populației și metodei de laborator. Astfel, rezultatele devin comparabile indiferent de laborator, metodă sau populație.
3. Ajustarea după caracteristicile mamei. MoM se împarte la mediana sarcinilor normale cu aceeași caracteristică. Se presupune că factorul respectiv acționează la fel în sarcinile afectate și în cele neafectate.
4. Riscul final („posterior risk”) pornește de la riscul dat de vârstă. Acesta se corectează în funcție de cât de tipic este fiecare marker pentru o sarcină afectată, față de una normală (raportul de probabilitate, „likelihood ratio”). Programul stabilește pentru fiecare marker dacă distribuția valorilor urmează un model gaussian sau log-gaussian. Când se folosesc mai mulți markeri, se iau în calcul și legăturile dintre ei.

Ce informații despre mamă influențează calculul

Vârsta

Cu cât mama este mai în vârstă, cu atât crește probabilitatea trisomiilor 13, 18 și 21. Riscul de pornire („prior risk” sau „age risk”) este frecvența anomaliei la naștere pentru o anumită vârstă a mamei, calculată din date din mai multe populații. Sindromul Turner și triploidia nu depind de vârsta mamei.

O sarcină anterioară cu trisomie

O femeie care a mai avut un făt sau un copil cu trisomie pornește de la un risc mai mare decât cel corespunzător vârstei:

• Anomalia a apărut accidental (de novo, prin separarea greșită a cromozomilor la formarea celulelor sexuale): riscul de vârstă primește un adaos. Pentru sindromul Down, adaosul se bazează pe datele cumulate a 3983 de sarcini, dintre care 28 cu sindrom Down (Cuckle, Arbuzova, 2001).
• Anomalia este moștenită: riscul este mult mai mare și depinde de felul în care se transmite. De aceea, programul nu îl poate calcula.

Alți factori pentru care se ajustează rezultatul

Datele ecografice

Translucența nucală (NT) este stratul de lichid care se adună temporar sub pielea din zona gâtului fătului, în săptămânile 11–14. Se măsoară ca grosime maximă, în secțiune sagitală, și are de obicei între 0,5 și 2 mm.

• O translucență mai mare nu reprezintă singură o anomalie și poate apărea și la feți sănătoși. La feții cu aneuploidii este însă, în medie, mai mare.
• Vârsta mamei împreună cu translucența nucală identifică 72–77% dintre sarcinile cu sindrom Down. Cam o gravidă din 20 are translucența crescută și are nevoie de investigații suplimentare.
• Valorile mari se întâlnesc și în trisomiile 18 și 13, sindromul Turner, triploidie și alte boli genetice, mai ales în malformațiile cardiace congenitale.
• Măsurarea cere o tehnică standardizată, ecografiști instruiți și controale periodice de calitate.
• Se face între 11 săptămâni și 13 săptămâni + 6 zile, când CRL este între 40 și 79 mm.
• Translucența crește odată cu fătul. De aceea, ce contează este cât se abate valoarea măsurată de mediana normală pentru același CRL. Această abatere modifică riscul de pornire al mamei.

Osul nazal se poate vedea la ecografie între 11 și 13 săptămâni + 6 zile. Dacă nu se vizualizează, crește riscul de sindrom Down și de alte aneuploidii.

Cifrele provin dintr-un studiu cu 15 822 de feți, la care profilul a putut fi evaluat în 97,4% din cazuri. Evaluarea trebuie făcută de un ecografist cu experiență.

Eficiența screeningului din trimestrul I

Pentru celelalte aneuploidii, screeningul combinat identifică circa 90% din cazuri, cu 1% rezultate fals pozitive. Din acest motiv, evaluarea biochimică plus ecografică din trimestrul I dă rezultate mai bune decât triplul test.

Comparația dintre trimestre, din studiile mari:

• FASTER (SUA):
  • sindromul Down a fost identificat în 83% din cazuri în trimestrul I, față de 81% în trimestrul al II-lea;
  • trisomiile 18 și 13, sindromul Turner și triploidia au fost identificate în 78% din cazuri în trimestrul I, față de 69% în trimestrul al II-lea, cu 6%, respectiv 8,9% rezultate fals pozitive.
• SURUSS (Marea Britanie): rezultate asemănătoare. La gravidele de peste 35 de ani, detecția a fost mai bună, dar cu mai multe rezultate fals pozitive.

Testul integrat unește markerii din trimestrul I cu cei din trimestrul al II-lea și dă un singur risc, la final:

• sindromul Down: identificare de 94–96%, cu 2% rezultate fals pozitive (FASTER, SURUSS);
• trisomia 18: identificare estimată de 90%, cu doar 0,1% rezultate fals pozitive.

Două screeninguri separate, unul în fiecare trimestru, cu rezultate independente, nu se recomandă: generează prea multe rezultate fals pozitive.

Un avantaj al screeningului timpuriu: dacă riscul iese crescut, diagnosticul se poate stabili tot devreme, prin analiza cromozomilor din vilozitățile coriale.

Sarcina cu gemeni

Tipuri de sarcină gemelară

• Dizigotă (din mai multe ovule fecundate): feții sunt diferiți genetic, iar fiecare are amnios, corion și placentă proprii.
• Monozigotă (dintr-un singur embrion care se împarte): feții sunt identici genetic. Tipul sarcinii depinde de ziua în care s-a împărțit embrionul:

Riscul de anomalii cromozomiale la gemeni

• Gemeni dizigoți: fiecare făt are riscul unei sarcini cu un singur făt, deci șansa ca măcar unul să fie afectat se dublează. Gemenii dizigoți apar mai des la mamele mai în vârstă, așa că sarcinile gemelare au, în ansamblu, mai multe anomalii.
• Gemeni monozigoți: riscul este ca la o sarcină cu un singur făt și, aproape întotdeauna, ambii feți sunt afectați.
• La caucazieni, gemenii dizigoți sunt de circa două ori mai frecvenți decât cei monozigoți. Rezultă că probabilitatea ca cel puțin un făt să aibă o anomalie cromozomială este de 1,6 ori mai mare decât la sarcina cu un singur făt.

Rolul corionicității, stabilită ecografic:

• un singur corion: ambii feți sunt afectați, iar riscul este cel al unei sarcini unice;
• două corioane: riscul ca doar un făt să fie afectat este aproape dublu, iar riscul ca ambii să fie afectați se obține înmulțind riscul sarcinii unice cu el însuși.

Exemplu: la 40 de ani, riscul de sindrom Down este de 1:100. La gemeni dizigoți:

• riscul ca unul dintre feți să fie afectat devine 1:50 (1:100 + 1:100);
• riscul ca ambii să fie afectați devine 1:10 000 (1:100 × 1:100).

Calculul e aproximativ: sarcinile cu un corion sunt mereu monozigote, dar cele cu două corioane sunt dizigote doar în 90% din cazuri.

Ce se schimbă la screening în sarcina gemelară

• La gemeni, valorile normale ale unui făt pot ascunde valorile anormale ale celuilalt. Medianele markerilor sunt aproape duble față de sarcina unică.
• Screening doar cu translucența nucală:
  • două corioane: sindromul Down se identifică la fel de bine ca la sarcina unică (circa 75%), cu 5% rezultate fals pozitive pe făt (10% pe sarcină). Riscul se calculează separat pentru fiecare făt, iar ecografia arată exact care dintre ei este afectat;
  • un singur corion: rezultatele fals pozitive sunt mai multe, 8% pe făt (14% pe sarcină). Se calculează riscul fiecărui făt, iar riscul sarcinii este media celor două.
• Screening combinat (markeri + translucență nucală): identifică 85–90% din cazurile de trisomie 21, cu 10% rezultate fals pozitive, dublu față de sarcina unică. În trimestrul I, numărul de corioane nu modifică semnificativ markerii.
• Cu osul nazal adăugat, identificarea sindromului Down ajunge la 87–89%.
• Sarcina gemelară nu necesită o ajustare separată a MoM, pentru că variabilitatea și corelațiile markerilor sunt aceleași ca la sarcina unică.
• La mai mult de doi feți, riscul se estimează doar pe baza translucenței nucale.

Când se face testul

La recoltarea în săptămânile 9–10, buletinul cuprinde doar valorile markerilor.

Indicații

• Estimarea riscului de sindrom Down, trisomie 18 și trisomie 13 în primul trimestru de sarcină.
• Screeningul combinat de prim trimestru, împreună cu ecografia (translucența nucală, osul nazal).
• Testul integrat, completat cu markerii din trimestrul al II-lea.

Pregătirea pacientei

• Alimentația: recoltarea se poate face à jeun (pe nemâncate) sau după masă.
• Pentru riscul combinat, sângele și ecografia se fac între 11 săptămâni și 13 săptămâni + 6 zile (CRL 40–79 mm).
• Fișa de calcul este obligatorie, completată și parafată de medic, cu:
  • datele clinice ale mamei;
  • CRL;
  • translucența nucală;
  • prezența sau absența osului nazal.
• Informarea pacientei. Înainte de test, pacienta trebuie să fie informată despre ce presupune analiza și despre posibilitatea unor rezultate fals pozitive sau fals negative.

Recoltare

Important: PAPP-A rămâne stabilă doar 24 de ore la 2–8 °C; dacă proba nu se lucrează în acest timp, serul se congelează la −20 °C.

Metodă

• Markerii: imunofluorimetrie cu rezoluție în timp, cu marcare cu europiu.
• Calculul riscului: program specializat de evaluare a riscului prenatal (LifeCycle).

Valori de referință

Screeningul este considerat normal sub următoarele praguri:

Interpretarea rezultatelor

• Risc scăzut (sub prag): probabilitatea este mică, dar nu exclude sindromul Down sau trisomiile 18 și 13.
• Risc crescut (peste prag): nu confirmă anomalia, ci arată că sunt necesare investigații suplimentare.

Când riscul e scăzut, dar markerii sunt foarte modificați

Buletinul menționează și valorile foarte depărtate de mediană, chiar dacă riscul calculat este scăzut. Ele pot atrage atenția asupra altor complicații ale sarcinii.

Limite și interferențe

• Este un test de screening, nu de diagnostic. Dacă riscul iese crescut, medicul obstetrician stabilește pașii următori. Aceștia pot include:
  • analiza cromozomilor din vilozitățile coriale, în trimestrul I;
  • amniocenteza, în trimestrul al II-lea.

  Ca alternativă neinvazivă există testul NIPT.

• Exactitatea calculului depinde de corectitudinea datelor trecute în fișă de pacientă și de medic.
• Testul nu este decontat de CNAS, nici pentru gravide. Vezi analizele gratuite pentru gravide.