Ciclosporina A

Ciclosporina A în sânge – monitorizare terapeutică

Ce este dozarea ciclosporinei A

Ciclosporina A este un medicament imunosupresor: reduce activitatea sistemului imunitar. Se folosește:

• pentru prevenirea rejetului de grefă după transplantul de rinichi, ficat, inimă sau cord-pulmon;
• în tratamentul bolii grefă contra gazdă după transplantul de măduvă osoasă;
• în unele boli autoimune severe: artrita reumatoidă severă, forme grave de psoriazis, unele forme de sindrom nefrotic.

Mecanismul de acțiune. În celulele limfocitelor T, ciclosporina se leagă de o proteină numită ciclofilină. Complexul format blochează calcineurina, o enzimă de care limfocitele T au nevoie pentru a produce interleukina 2 (IL-2), semnalul principal pentru înmulțirea și activarea lor. Fără IL-2, răspunsul imun îndreptat împotriva organului transplantat este redus. Ciclosporina face parte, alături de tacrolimus, din grupa inhibitorilor de calcineurină.

De ce trebuie monitorizată. Ciclosporina are un interval terapeutic îngust:

• la concentrații prea mici, crește riscul de rejet al grefei;
• la concentrații prea mari, apar efecte toxice.

În plus, comportamentul medicamentului în organism variază mult de la un pacient la altul și chiar la același pacient în timp:

• doar o parte din doza administrată pe cale orală se absoarbe;
• o parte importantă este metabolizată la prima trecere prin ficat;
• descompunerea se face de enzima hepatică CYP3A4, în peste 30 de metaboliți;
• multe alte medicamente cresc sau scad activitatea acestei enzime și modifică astfel concentrația ciclosporinei.

De aceea, doza potrivită nu poate fi stabilită doar din schema de tratament: concentrația din sânge trebuie măsurată periodic. Acest proces se numește monitorizare terapeutică a medicamentului.

Aproximativ 80% din ciclosporina din sânge se află în globulele roșii. Din acest motiv, dozarea se face din sânge integral, nu din ser sau plasmă.

Indicații

• monitorizarea tratamentului la pacienții cu transplant de organ sau de măduvă osoasă, pentru menținerea concentrației în intervalul țintă;
• ajustarea dozei după începerea tratamentului, după modificarea dozei sau la introducerea ori oprirea unor medicamente care interacționează cu ciclosporina;
• suspiciunea de toxicitate: agravarea funcției renale, hipertensiune arterială, tremor, convulsii, alte reacții adverse;
• suspiciunea de rejet sau de eficiență insuficientă a tratamentului;
• verificarea aderenței la tratament;
• monitorizarea tratamentului în bolile autoimune: artrita reumatoidă, psoriazisul, sindromul nefrotic.

Pregătirea pacientului

• Momentul recoltării este esențial. Proba se recoltează de regulă ca concentrație minimă (C0, „trough”), adică imediat înaintea dozei următoare. Alternativ, la indicația medicului, se poate recolta la 2 ore după doză (C2).
• Notați și comunicați ora ultimei doze, doza administrată și tipul de recoltare cerut de medic (C0 sau C2).
• Dozarea are valoare după atingerea stării de echilibru (steady state), adică la aproximativ 2–6 zile de la începerea tratamentului sau de la o modificare a dozei.
• Comunicați toate medicamentele și suplimentele luate, inclusiv sunătoarea și consumul de suc de grapefruit, care modifică concentrația ciclosporinei.

Recoltare

Metodă

Cromatografie lichidă cuplată cu spectrometrie de masă (LC-MS/MS).

Valori de referință

Intervalul țintă se stabilește de medicul curant. Depinde de tipul transplantului, de timpul trecut de la transplant, de riscul de rejet, de celelalte imunosupresoare asociate și de toleranța pacientului.

Concentrația minimă (C0, înaintea dozei), orientativ:

Ținte uzuale pe tipuri de transplant, folosite de unele laboratoare (C0, ng/mL):

• transplant renal: 100–250;
• transplant hepatic și cardiac: 100–400;
• transplant de măduvă osoasă: 200–300.

Concentrația la 2 ore după doză (C2), orientativ:

• transplant renal: 800–1.700 ng/mL;
• transplant hepatic: 600–1.000 ng/mL.

Pentru C2 nu există intervale terapeutice definitive. Valorile servesc doar ca ghid.

Interpretarea rezultatelor

• Concentrația sub intervalul țintă poate indica o doză insuficientă, tratament neluat corect, absorbție scăzută sau interacțiuni cu medicamente care accelerează descompunerea ciclosporinei. Riscul de rejet al grefei este mai mare.
• Concentrația peste intervalul țintă crește riscul de efecte toxice. Poate apărea:
  • la doze prea mari;
  • în afectarea hepatică;
  • la asocierea cu medicamente care încetinesc descompunerea ciclosporinei;
  • când proba nu a fost recoltată înainte de doză, ci mai târziu: rezultatul este atunci fals mare față de țintele pentru C0.
• Toxicitatea poate apărea și la concentrații „în interval”. De aceea, rezultatul se interpretează întotdeauna împreună cu funcția renală (creatinina, ureea) și cu tabloul clinic.

Efectele adverse ale ciclosporinei:

• nefrotoxicitatea, cea mai frecventă și mai importantă, poate evolua spre insuficiență renală. Se asociază frecvent cu potasiu crescut, acid uric crescut și hipertensiune arterială;
• hiperplazia gingivală (îngroșarea gingiilor);
• efecte neurologice: tremor, convulsii, dureri de cap, furnicături, confuzie;
• alte efecte: hirsutism, erupții cutanate, afectare hepatică (vezi TGO și TGP), tulburări digestive, scăderea celulelor sanguine (vezi hemoleucograma), edem pulmonar, infecții;
• pe termen lung: risc crescut de limfoame.

Medicamente care modifică concentrația ciclosporinei (exemple):

• cresc concentrația (inhibă CYP3A4): eritromicina, amiodarona, unele antifungice (ketoconazol), sucul de grapefruit;
• scad concentrația (induc CYP3A4): fenitoina, carbamazepina, rifampicina, sunătoarea;
• cresc riscul de toxicitate renală: aminoglicozidele, amfotericina B, aciclovirul, antiinflamatoarele nesteroidiene și altele.

Introducerea sau oprirea oricăruia dintre aceste medicamente impune repetarea dozării.

Limite și interferențe

• Valoarea rezultatului depinde de momentul recoltării. Intervalele pentru C0 nu se aplică probelor recoltate la alte ore, inclusiv C2.
• Metodele de dozare nu sunt interschimbabile. Testele imunochimice detectează și o parte dintre metaboliții ciclosporinei și dau valori mai mari, de exemplu cu aproximativ 30% la C2, decât cromatografia cu spectrometrie de masă (LC-MS/MS), care măsoară doar ciclosporina nemodificată. Monitorizarea unui pacient se face de preferință în același laborator, prin aceeași metodă.
• Testul LC-MS/MS nu reacționează încrucișat cu tacrolimusul sau sirolimusul.
• Proba trebuie să fie sânge integral. Serul sau plasma dau rezultate eronate, deoarece cea mai mare parte a ciclosporinei se află în globulele roșii.