Testare genetica pentru sindromul Marfan

Testare genetică pentru sindromul Marfan (FBN1, TGFBR1, TGFBR2)

Ce este testarea genetică pentru sindromul Marfan

Sindromul Marfan este o boală ereditară a țesutului conjunctiv. Are o frecvență de aproximativ 1 la 5.000–10.000 de persoane, fără diferențe între sexe sau populații.

Cauza. Boala este produsă de variante patogene ale genei FBN1, care codifică fibrilina-1. Fibrilina-1 este secretată de fibroblaste și se asamblează în microfibrile, filamente care intră în structura fibrelor ce dau țesutului conjunctiv rezistență și elasticitate. Microfibrilele leagă și factorii de creștere. Când fibrilina-1 funcțională este insuficientă, se formează mai puține microfibrile și rămân liberi mai mulți factori de creștere. Rezultatul este creșterea excesivă și instabilitatea țesuturilor.

Manifestările sunt foarte variabile, chiar și în aceeași familie. Sunt afectate în principal trei sisteme:

• cardiovascular: dilatarea rădăcinii aortei, anevrism și disecție de aortă, prolaps de valvă mitrală. Afectarea cardiovasculară este cauza principală de îmbolnăvire și de deces prematur;
• ocular: ectopia (luxația) cristalinului, la aproximativ 60% dintre adulți, și miopia, la peste 50%;
• scheletic: statură înaltă, membre și degete lungi (arahnodactilie), scolioză sau cifoză, deformări ale toracelui (pectus).

Se mai pot asocia ectazia durală și pneumotoraxul spontan. Cu supraveghere și tratament adecvat, speranța de viață se apropie de cea a populației generale.

Transmiterea. Sindromul Marfan se transmite autozomal dominant: o singură copie modificată a genei este suficientă pentru boală.

• Aproximativ 75% dintre pacienți au moștenit varianta de la un părinte afectat.
• La aproximativ 25% varianta a apărut de novo, adică pentru prima dată la pacient.
• Fiecare copil al unei persoane afectate are un risc de 50% de a moșteni varianta.

Sindromul Loeys-Dietz. Unele afecțiuni seamănă cu sindromul Marfan, dar au altă cauză genetică. Cea mai importantă este sindromul Loeys-Dietz, produs de variante în genele TGFBR2 (55–60% din cazuri), TGFBR1 (20–25%) și, mai rar, SMAD3, TGFB2, TGFB3 sau SMAD2.

• Se deosebește de sindromul Marfan prin hipertelorism, uvulă bifidă sau palatoschizis, craniosinostoză și tortuozitatea arterelor.
• Boala vasculară este mai severă: disecția de aortă apare la diametre mai mici, iar anevrismele pot apărea în tot arborele arterial.

Identificarea exactă a cauzei genetice schimbă supravegherea și momentul intervenției chirurgicale.

Diagnosticul de sindrom Marfan (criteriile Ghent revizuite, 2010)

Cele două semne cardinale sunt dilatarea rădăcinii aortei (scor z ≥ 2 sau disecție) și ectopia cristalinului.

Fără istoric familial, diagnosticul se stabilește în oricare dintre următoarele situații:

1. dilatare a rădăcinii aortei + ectopia cristalinului;
2. dilatare a rădăcinii aortei + variantă patogenă FBN1;
3. dilatare a rădăcinii aortei + scor sistemic ≥ 7 puncte;
4. ectopia cristalinului + variantă FBN1 asociată anterior cu boală aortică.

Cu istoric familial de sindrom Marfan, diagnosticul se stabilește în oricare dintre următoarele situații:

• ectopia cristalinului;
• scor sistemic ≥ 7;
• dilatare a rădăcinii aortei (scor z ≥ 2 peste 20 de ani, ≥ 3 sub 20 de ani).

Situațiile cu scor sistemic (3 și cele din istoricul familial cu scor sistemic sau dilatare aortică) cer excluderea altor sindroame: Shprintzen-Goldberg, Loeys-Dietz, Ehlers-Danlos vascular. Pentru aceasta este necesară testarea genetică a genelor implicate, inclusiv TGFBR1 și TGFBR2.

Indicații

• Suspiciunea clinică de sindrom Marfan, pentru confirmarea diagnosticului, mai ales când criteriile clinice nu sunt complete.
• Dilatarea rădăcinii aortei sau disecția de aortă, mai ales la vârste tinere, pentru căutarea unei cauze genetice.
• Ectopia cristalinului.
• Diagnosticul diferențial cu sindromul Loeys-Dietz și cu alte afecțiuni asemănătoare.
• Testarea membrilor familiei unui pacient cu variantă patogenă cunoscută.
• Planificarea familială și diagnosticul prenatal, după consult de genetică.

Pregătirea pacientului

• Nu este necesară o pregătire specială.
• Testarea necesită consimțământul informat scris al pacientului, iar pentru copii al părinților sau al tutorelui legal.
• Menționați laboratorului diagnosticul clinic, rezultatele ecocardiografice și oftalmologice și eventualele variante genetice cunoscute în familie.

Recoltare

Metodă

ADN-ul se extrage din leucocite. Genele FBN1, TGFBR1 și TGFBR2 se analizează prin secvențiere, completată de analiza delețiilor și duplicațiilor.

În sindromul Marfan clasic, secvențierea genei FBN1 identifică 90–93% dintre variantele patogene. Analiza delețiilor și duplicațiilor mai detectează aproximativ 5%.

Valori de referință

Nu s-au identificat variante patogene sau probabil patogene în genele analizate.

Interpretarea rezultatelor

Variantă patogenă sau probabil patogenă în FBN1. Confirmă cauza genetică. Împreună cu dilatarea rădăcinii aortei, stabilește diagnosticul de sindrom Marfan. Împreună cu ectopia cristalinului, stabilește diagnosticul dacă varianta a mai fost asociată cu boală aortică.

Variantă patogenă în TGFBR1 sau TGFBR2. Orientează spre sindromul Loeys-Dietz. Acesta are o boală vasculară mai severă și necesită o supraveghere vasculară diferită. Denumirea „sindrom Marfan tip 2” nu se mai folosește pentru aceste cazuri.

Variantă cu semnificație incertă. Nu confirmă și nu exclude diagnosticul. Se interpretează împreună cu tabloul clinic și, eventual, cu testarea altor membri ai familiei.

Rezultat negativ. Nu exclude o boală a țesutului conjunctiv. Cauza poate fi:

• o variantă nedetectabilă prin metodele folosite;
• o variantă într-o genă care nu face parte din test.

La persoanele cu boală aortică toracică familială, fără alte semne sindromice, cauza genetică se identifică doar la aproximativ 20–30%. Diagnosticul de sindrom Marfan poate fi stabilit și clinic, după criteriile Ghent.

Rezultatul se discută întotdeauna cu medicul curant și cu un medic genetician. Ei recomandă testarea rudelor, ritmul supravegherii și opțiunile de planificare familială.

Supravegherea și tratamentul. Sindromul Marfan nu se vindecă, dar tratamentul și supravegherea reduc riscul de complicații:

• Medicamente: beta-blocantele sau blocanții receptorilor de angiotensină se recomandă de la diagnostic, pentru a reduce solicitarea peretelui aortic.
• Ecocardiografie: anual, cât timp aorta este mică și crește lent. Se face mai des dacă rădăcina aortei depășește aproximativ 4,5 cm sau crește repede.
• Intervenția chirurgicală pe aortă: se ia în calcul la un diametru maxim de aproximativ 5,0 cm, la o creștere de 0,5–1,0 cm pe an sau la o insuficiență aortică severă progresivă.
• Ce se evită:
  • sporturile de contact și de competiție, precum și efortul izometric;
  • stimulentele, inclusiv decongestionantele uzuale și cofeina în exces;
  • vasoconstrictoarele;
  • antibioticele din clasa fluorochinolonelor.
• Blocantele canalelor de calciu și inhibitorii enzimei de conversie sunt incluși de ghid printre medicamentele de evitat, în lipsa dovezilor de eficiență și siguranță în sindromul Marfan.
• Sarcina: se planifică după consiliere, cu monitorizare ecocardiografică la 2–3 luni. Beta-blocantele se continuă, iar blocanții receptorilor de angiotensină se opresc, din cauza riscului pentru făt.

Limite și interferențe

• Testul analizează doar genele incluse. Variantele din alte gene asociate cu boli ale aortei sau ale țesutului conjunctiv nu sunt detectate.
• Unele tipuri de variante (de exemplu, în regiunile intronice profunde) pot să nu fie detectate prin secvențiere.
• Interpretarea variantelor se face după cunoștințele științifice din momentul analizei. Clasificarea unei variante se poate schimba în timp.
• Probele recoltate pe heparină, coagulate sau hemolizate pot compromite extracția ADN-ului.

Bibliografie

1. Dietz H. FBN1-Related Marfan Syndrome. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Publicat inițial 18.04.2001, actualizat 17.02.2022. NCBI Bookshelf: NBK1335.
2. Loeys BL, Dietz HC. Loeys-Dietz Syndrome. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Publicat inițial 28.02.2008, actualizat 12.09.2024. NCBI Bookshelf: NBK1133.
3. Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet.2010;47(7):476–485. doi: 10.1136/jmg.2009.072785
4. The Marfan Foundation. Revised Ghent Nosology – diagnostic rules [online]. Accesat la 22.10.2026.
5. MedlinePlus Genetics. Marfan syndrome [online]. U.S. National Library of Medicine. Accesat la 22.10.2026.