Test genetic-boala renală polichistică

Ce este testul genetic pentru boala renală polichistică

Testul analizează, prin secvențiere de generație nouă, un panel de gene asociate bolii renale polichistice, în ambele forme de transmitere — dominantă și recesivă.

Boala renală polichistică este o afecțiune ereditară caracterizată prin dezvoltarea de chisturi renale de dimensiuni variabile, care determină creșterea volumului rinichilor. Acumularea progresivă a chisturilor deteriorează țesutul renal funcțional și conduce, în timp, la insuficiență renală.

Clasificarea se face în funcție de modul de transmitere: autozomal dominantă (ADPKD) și autozomal recesivă (ARPKD).

Boala renală polichistică autozomal dominantă (ADPKD)

Forma cea mai frecventă, cu caracter multisistemic și progresiv.

Se caracterizează prin dezvoltarea de chisturi renale bilaterale, la nivelul nefronilor și al tubilor colectori, cu mărirea de volum a rinichilor și cu afectarea altor organe: cord, ficat, pancreas, splină, precum și membrana arahnoidă medulo-meningeală.

Etiologia genetică

Variantele în GANAB și DNAJB11 se asociază cu forme ușoare de boală.

Variantele patogene în gena HNF1B pot determina un fenotip asemănător ADPKD.

Corelația genotip-fenotip

PKD1 față de PKD2 — la purtătorii de variante PKD1, boala se manifestă mai devreme, iar insuficiența renală apare, în medie, cu 20 de ani mai devreme decât la purtătorii de variante PKD2.

Tipul variantei PKD1 — variantele care nu conduc la sinteza unei proteine trunchiate au evoluție clinică semnificativ mai ușoară decât cele care generează acest tip de proteină patologică.

Precizarea genei și a tipului de variantă are, prin urmare, valoare prognostică directă.

Situații particulare de transmitere

Moștenire bialelică — descrisă în sub 1% dintre familiile afectate, cu debut foarte precoce. Constă, de exemplu, în moștenirea unei variante PKD1 familiale în trans cu o a doua variantă PKD1 cu penetranță semnificativ redusă.

Pacienții care poartă exclusiv alela cu penetranță redusă dezvoltă rareori insuficiență renală și prezintă un număr mic de chisturi la vârsta adultă.

Moștenire digenică — mai rar descrisă, prin asocierea variantelor PKD1 și PKD2 sau PKD1 și HNF1B, cu formă de boală mai severă.

Aspecte epidemiologice relevante pentru interpretare

Între 7 și 10% dintre cazurile din familiile afectate rămân fără explicație genetică identificabilă.

Până la 25% dintre pacienți nu au antecedente familiale pozitive, iar aproximativ 15–20% dintre cazuri se explică prin variante apărute de novo.

Boala renală polichistică autozomal recesivă (ARPKD)

Formă rară, cu originea predominant la nivelul canalelor colectoare renale. Incidența este de aproximativ 1 la 20.000 de copii născuți vii.

Tabloul clinic

Fenotipul clasic asociază:

• debut precoce, cu mărirea bilaterală a rinichilor și afectarea funcției renale
• fibroză hepatică congenitală, cu dezvoltarea hipertensiunii portale
• dilatarea căilor biliare, cu risc de colangită ascendentă

Varicele gastrointestinale se identifică la 15–37% dintre pacienți.

Prezentarea neonatală — afecțiunea se evidențiază de regulă intrauterin sau la naștere. În formele severe include sindrom Potter, oligoamnios, hipoplazie pulmonară și rinichi ecogeni, măriți bilateral.

Afectarea renală apare de obicei precoce, în copilărie, în timp ce afectarea hepatică se manifestă mai târziu.

Prognostic

Speranța de viață este redusă. Mortalitatea în cazurile neonatale cu dificultăți respiratorii este de 30–40%, iar aproximativ 50% dintre pacienții care supraviețuiesc perioadei neonatale dezvoltă insuficiență renală terminală în primul deceniu de viață.

Există însă o variabilitate semnificativă a vârstei de debut și a manifestărilor clinice, inclusiv în cadrul aceleiași familii.

Etiologia genetică

Cauza moleculară cea mai frecventă o constituie variantele genei PKHD1, cu o frecvență a heterozigoților de aproximativ 1 la 70 în populația caucaziană.

În 13–20% dintre cazuri, secvențierea nu identifică nicio variantă cauzală PKHD1, iar delețiile sau duplicațiile genomice se detectează rar.

În situații rare se identifică modificări în gena DZIP1L.

Fenocopii — variante în numeroase alte gene, frecvent din grupul ciliopatiilor, pot genera un fenotip asemănător ARPKD. Aceeași categorie include formele cu manifestare foarte timpurie de boală polichistică autozomal dominantă și nefropatiile asociate cu HNF1B.

Recomandări pentru determinare

• istoric familial de boală renală polichistică
• chisturi renale de cauză neprecizată
• pacienți pediatrici cu semne de boală renală polichistică
• pacienți diagnosticați cu boală renală polichistică sau membri ai familiilor acestora
• sprijin în planificarea îngrijirii unei persoane diagnosticate
• evaluarea potențialilor donatori de rinichi din familia unui pacient afectat

Ultima indicație are relevanță practică deosebită: un donator din familie, aparent sănătos, poate fi purtător presimptomatic, situație în care donarea ar fi contraindicată.

Specimen și condiții de recoltare

Testarea genetică presupune completarea prealabilă a Consimțământului informat și a formularului cu informații despre probă.

Genele analizate

DNAJB11, DZIP1L, GANAB, HNF1B, PKD1, PKD2, PKHD1

Panelul identifică:

• variante nucleotidice
• variante indel mai mici de 21 de perechi de baze
• variații ale numărului de copii (CNV), cu dimensiune minimă de un exon

Clasificarea variantelor se realizează conform ghidurilor ACMG/ACGS în vigoare.

Interpretarea rezultatelor

Se raportează exclusiv variantele încadrate în clasele de semnificație clinică patogenă, potențial patogenă sau incertă — clasele 5, 4 și 3.

Rezultat pozitiv — se raportează și se descriu variantele din clasele 5 (patogenă) sau 4 (potențial patogenă), asociate bolii polichistice renale.

Rezultat negativ — nu a fost identificată nicio variantă raportabilă corelată cu boala renală polichistică. Pacientul este probabil neafectat, însă o cauză genetică nu poate fi exclusă cu certitudine prin acest test.

Rezultat neconcludent — s-a identificat o variantă de tip VUS, pentru care dovezile din literatura actuală sunt insuficiente sau contradictorii. Aceste variante sunt neacționabile și neinformative, dar se raportează în vederea reevaluării periodice, o reclasificare fiind probabilă la 12 luni, pe baza noilor date din literatură.

Limite și interferențe

Testul permite analiza exclusivă a genelor incluse în panel.

Metoda nu identifică variantele structurale — translocații, inversii — la nivelul genelor analizate.

Tehnologia utilizată nu detectează variantele indel cu dimensiuni cuprinse între 21 de perechi de baze și un exon.

Interpretarea și consilierea familiei aparțin medicului genetician, în colaborare cu medicul nefrolog.