Diabet MODY tip 1 – secventierea genei HNF4A

Diabet MODY tip 1 – secvențierea genei HNF4A

Ce este testul genetic pentru diabetul MODY tip 1 (HNF4A)

Diabetul MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young, „diabetul cu debut la maturitate al tânărului”) este o formă de diabet monogenic: este produs de o modificare (variantă patogenă) într-o singură genă. Diabetul de tip 1 și cel de tip 2 au, în schimb, o predispoziție genetică complexă, la care se adaugă factori de mediu.

Caracteristicile principale ale diabetului MODY sunt:

• transmiterea autozomal dominantă: o singură copie modificată a genei este suficientă pentru apariția bolii, iar fiecare copil al unei persoane afectate are un risc de 50% de a moșteni varianta;
• debutul la vârstă tânără, de obicei în adolescență sau la adultul tânăr;
• producția de insulină a pancreasului este afectată, dar nu prin mecanism autoimun.

MODY reprezintă aproximativ 2–4% dintre cazurile de diabet diagnosticate înainte de 30 de ani. Majoritatea pacienților sunt considerați ani la rând, în mod greșit, ca având diabet de tip 1 sau de tip 2. Diagnosticul genetic corect este important pentru că schimbă tratamentul: unele forme de MODY nu necesită insulină.

Există mai multe gene MODY. Cele mai frecvente sunt:

• HNF1A (MODY 3), responsabilă de 30–70% dintre cazuri;
• GCK (MODY 2);
• HNF4A (MODY 1) și HNF1B (MODY 5), fiecare cu aproximativ 5–10% dintre cazuri.

Diabetul MODY tip 1 (HNF4A)

Gena HNF4A codifică factorul nuclear hepatic 4-alfa, o proteină care reglează activitatea altor gene în ficat, în rinichi și în celulele beta ale pancreasului. Variantele patogene ale genei reduc treptat capacitatea pancreasului de a secreta insulină.

Particularitățile formei HNF4A:

• la naștere: aproximativ jumătate dintre purtători au greutate mare la naștere (macrosomie, peste 4 kg). Aproximativ 15% au în primele zile hipoglicemie prin exces de insulină (hiperinsulinism), care răspunde la tratamentul cu diazoxid și dispare de obicei în primii ani de viață;
• debutul diabetului: de obicei în adolescență sau la adultul tânăr, uneori mai târziu. Secreția de insulină este normală în copilăria mică și scade cu vârsta;
• tratamentul: purtătorii sunt foarte sensibili la sulfoniluree (gliclazidă, glipizidă, glibenclamidă). Acestea controlează de obicei glicemia mai bine decât insulina, mai ales la copii și adulții tineri, dar se încep în doze mici, pentru a evita hipoglicemia. Cu timpul, unii pacienți au nevoie și de insulină;
• complicațiile: ca în alte forme de diabet, pot fi afectate vasele mici ale ochilor și rinichilor. Un control glicemic bun le poate preveni;
• varianta R76W poate produce, în plus, o afectare renală particulară (sindrom Fanconi atipic, cu pierdere urinară crescută de calciu și depuneri de calciu în rinichi).

Indicații

Testarea genetică pentru MODY este recomandată, la indicația medicului diabetolog sau genetician, în următoarele situații:

• diabet diagnosticat la vârstă tânără, de obicei sub 25 de ani (uneori până la 45 de ani), care nu are trăsăturile tipice ale diabetului de tip 1 sau de tip 2;
• istoric familial cu transmitere autozomal dominantă: un părinte cu diabet atipic și alte rude de gradul I afectate pe aceeași linie, de-a lungul mai multor generații;
• anticorpi pancreatici negativi: anti-GAD, anti-IA2, anti-ZnT8;
• secreție de insulină păstrată, cu peptid C detectabil la mulți ani de la diagnostic;
• diabet tratat inițial fără insulină sau la o persoană fără obezitate și fără alte semne de sindrom metabolic. Obezitatea nu exclude însă testarea;
• pentru forma HNF4A, în special: macrosomie la naștere sau hipoglicemie neonatală prin hiperinsulinism, la pacient sau în familie;
• răspuns foarte bun la doze mici de sulfoniluree;
• testarea rudelor unei persoane la care s-a identificat deja o variantă patogenă HNF4A (testare țintită în familie).

Pregătirea pacientului

• Nu este necesară o pregătire specială. Recoltarea se poate face în orice moment al zilei.
• Aduceți, dacă le aveți, rezultatele anterioare: glicemie, HbA1c, peptid C, anticorpi pancreatici. Pentru testarea rudelor, aduceți buletinul genetic al membrului de familie la care s-a identificat varianta.
• Testul genetic se efectuează pe baza consimțământului informat. Se recomandă consult de genetică medicală sau diabetologie înainte și după testare.

Recoltare

Metodă

Secvențierea genei HNF4A .

Valori de referință

Nu au fost identificate variante patogene în gena HNF4A.

Interpretarea rezultatelor

Variantă patogenă sau probabil patogenă identificată în HNF4A. Confirmă diagnosticul de diabet MODY tip 1. Consecințele practice:

• tratamentul se poate schimba: mulți pacienți pot trece de la insulină la sulfoniluree în doze mici, sub supraveghere medicală, cu un control glicemic adesea mai bun;
• rudele de gradul I au un risc de 50% de a purta aceeași variantă și pot fi testate țintit;
• în sarcină, dacă mama sau tatăl copilului poartă varianta, sarcina se monitorizează diferit: riscul de macrosomie fetală impune urmărire atentă. Nou-născutului i se verifică glicemia în primele 24 de ore după naștere, pentru depistarea hipoglicemiei.

Variantă cu semnificație incertă (VUS). Variantă a cărei legătură cu boala nu este încă stabilită. Nu se folosește pentru decizii de tratament. Poate fi reclasificată pe măsură ce apar date noi. Uneori, testarea altor membri ai familiei ajută la clarificare.

Bibliografie:

1. Greeley SAW, Polak M, Njølstad PR, Barbetti F, Williams R, Castano L, Raile K, Vu Chi D, Habeb A, Hattersley AT, Codner E. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatric Diabetes. 2022.
2. University of Exeter, Exeter Genomics Laboratory. Hepatic Nuclear Factor 4 alpha (HNF4A). diabetesgenes.org. Accesat octombrie 2026.
3. NHS Health Education England, Genomics Education Programme. Maturity onset diabetes of the young. 2019.
4. Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young. N Engl J Med. 2001;345(13):971–980.