Melanom - Profil genetic de evaluare risc cancer piele - NGS

Gene analizate (14): BAP1, CDK4, CDKN2A, MITF, MLH1, MSH2, MSH6, NF1, PMS2, POT1, PTCH1, PTCH2, PTEN, SUFU.

Ce este profilul genetic pentru melanom și cancerul de piele

Testul analizează, prin secvențiere de nouă generație (NGS), 14 gene în care modificările moștenite cresc riscul de melanom și de alte tumori cutanate. Se efectuează din sânge și evaluează materialul genetic cu care persoana s-a născut, nu modificările apărute în tumoră.

Melanomul malign este cea mai agresivă formă de cancer cutanat. În Europa se înregistrează peste 100.000 de cazuri noi pe an. Riscul depinde de expunerea la radiații ultraviolete (soare și solar), de fototipul pielii, de numărul de nevi („alunițe") și de arsurile solare din copilărie. La acestea se adaugă predispoziția genetică: 5–12% dintre melanoame apar pe fondul unei predispoziții ereditare, iar un melanom la o rudă de gradul I crește semnificativ riscul.

Depistarea unei predispoziții genetice schimbă conduita medicală:

• supraveghere dermatologică periodică, începută mai devreme și cu dermatoscopie
• depistarea melanomului în stadii incipiente, când este vindecabil prin excizie
• fotoprotecție strictă, aplicată consecvent
• supraveghere extinsă către alte organe, în funcție de gena implicată: ochi, pancreas, rinichi, pleură
• testarea rudelor, care pot afla dacă au moștenit sau nu aceeași modificare

Sindroamele acoperite de profil

CDKN2A, gena cel mai frecvent implicată, codifică proteina p16INK4a. Aceasta blochează kinazele CDK4 și CDK6 și oprește trecerea celulei din faza G1 în faza S a ciclului celular. Aceeași genă codifică și proteina p14ARF, care stabilizează p53. O modificare moștenită afectează o singură copie a genei, iar tumora apare când și a doua copie este inactivată în cursul vieții. Circa 40% dintre familiile cu sindrom FAMMM au o variantă patogenă în CDKN2A. La purtători, riscul de melanom până la 80 de ani este estimat la 58–92%, în funcție de populație și de expunerea la ultraviolete, iar riscul de cancer pancreatic la circa 17% până la 75 de ani.

BAP1. Tumorile apar la vârste mai mici decât în populația generală, iar melanomul uveal are evoluție mai agresivă, cu risc mai mare de metastazare. Penetranța este incompletă, iar tipurile de tumori variază chiar în aceeași familie. Criteriile clinice nu sunt încă standardizate, dar sindromul se suspectează când există:

• cel puțin două tumori confirmate din spectrul BAP1, sau
• o tumoră din spectrul BAP1 și o rudă de gradul I sau II cu o tumoră confirmată din același spectru, fără a lua în calcul carcinomul bazocelular și melanomul cutanat, frecvente în populația generală

Indicații

• Melanom diagnosticat înainte de 40–45 de ani
• Melanoame multiple la aceeași persoană
• Melanom și cancer pancreatic la aceeași persoană
• Două sau mai multe rude de gradul I sau II cu melanom, cancer pancreatic, melanom uveal sau mezoteliom
• Tablou clinic de FAMMM: peste 50 de nevi, dintre care unii atipici, cu istoric familial de melanom
• Melanom uveal, mezoteliom fără expunere la azbest sau carcinom renal cu celule clare la vârstă tânără
• Carcinoame bazocelulare multiple apărute la vârstă tânără, mai ales cu chisturi maxilare sau anomalii scheletice
• Tumori sebacee sau keratoacantoame multiple
• Semne clinice de sindrom Cowden sau de neurofibromatoză tip 1
• Rude ale unei persoane cu variantă patogenă cunoscută. În acest caz se preferă testarea țintită pentru varianta familială, mai rapidă și mai ieftină.

Recoltare

Metodă

Secvențiere de nouă generație (NGS) a regiunilor codante și a joncțiunilor exon–intron ale celor 14 gene, completată cu analiza delețiilor și duplicațiilor. Variantele identificate se clasifică după criteriile ACMG/AMP.

Valori de referință

Nu s-a identificat nicio variantă patogenă sau probabil patogenă în genele analizate.

Interpretarea rezultatelor

Transmitere. Sindroamele din profil se transmit autozomal dominant: o persoană purtătoare are un risc de 50% de a transmite varianta fiecărui copil, indiferent de sex.

Supravegherea recomandată purtătorilor, stabilită de medicul curant:

• examen dermatologic complet, cu dermatoscopie, anual sau la 6 luni, începând de la 10 ani în familiile cu FAMMM, cu hartă fotografică a nevilor
• autoexaminarea lunară a pielii, după regula ABCDE
• fotoprotecție strictă: evitarea expunerii în orele de vârf, îmbrăcăminte de protecție, cremă cu factor de protecție ridicat, fără solar
• examen oftalmologic anual, cu fund de ochi, la purtătorii de variante BAP1, pentru depistarea melanomului uveal
• supraveghere pancreatică prin RMN sau ecoendoscopie, în centre specializate, la purtătorii CDKN2A cu istoric familial de cancer pancreatic
• supraveghere renală la purtătorii BAP1 și MITF
• pentru genele MLH1, MSH2, MSH6 și PMS2: colonoscopie periodică și celelalte măsuri din protocolul sindromului Lynch

Limite și interferențe

• Testul nu poate spune dacă și când va apărea cancerul. Estimează riscul, influențat și de alte gene, de fototip și, decisiv, de expunerea la ultraviolete.
• Un rezultat negativ nu exclude predispoziția ereditară. În circa 60% dintre familiile cu melanom familial, gena responsabilă nu este identificată.
• Variantele intronice profunde, cele din regiunile reglatoare, unele rearanjamente complexe și mozaicismul de nivel scăzut pot să nu fie detectate.
• Variantele cu semnificație incertă sunt relativ frecvente în panelurile cu multe gene.
• Pentru unele gene din profil, riscurile exacte și recomandările de supraveghere nu sunt complet standardizate.
• Testul evaluează ADN-ul moștenit, nu mutațiile din tumoră. Nu înlocuiește testarea somatică (BRAF, NRAS, KIT), necesară pentru alegerea tratamentului în melanomul avansat.
• După un transplant de măduvă osoasă sau o transfuzie recentă, ADN-ul din sânge poate proveni parțial de la donator.
• Clasificarea variantelor se poate modifica în timp, pe măsură ce apar date noi. Se recomandă reevaluarea periodică a rezultatului.