Anticorpi anti-IgLON5 în ser

Informații generale

IgLON5 este o moleculă de adeziune celulară din familia IgLON, care cuprinde cinci membri: OPCML, neurotrimina, LSAMP, NEGR1 și IgLON5. Structural, aceste proteine sunt caracterizate printr-un peptid semnal N-terminal, trei domenii de tip imunoglobulinic și o ancoră glicozilfosfatidilinozitol.

Ele formează homo- sau heterodimeri și participă la dezvoltarea neuronală și la formarea circuitelor nervoase.

La om, proteina IgLON5 se exprimă predominant la nivel cerebral — cu niveluri maxime în cerebel — și testicular.

Autoanticorpii îndreptați împotriva acestei proteine definesc boala anti-IgLON5, afecțiune neurologică autoimună rară, descrisă pentru prima dată în 2014 de Sabater și colaboratorii, la șase pacienți care prezentau tulburări de somn REM și non-REM și depozite de proteină tau.

Particularitatea entității

Boala anti-IgLON5 se situează la granița dintre patologia autoimună și cea neurodegenerativă, ceea ce o distinge de celelalte encefalite autoimune.

Examenul neuropatologic evidențiază o tauopatie cu afectare preferențială a hipotalamusului și a tegmentului trunchiului cerebral, cu gradient de severitate rostrocaudal.

Izoformele tau identificate sunt atât 3R, cât și 4R, localizate predominant neuronal — profil diferit de cel al tauopatiilor clasice precum boala Alzheimer, paralizia supranucleară progresivă sau degenerescența corticobazală.

Studiile experimentale au demonstrat că anticorpul induce internalizarea ireversibilă a IgLON5 în neuroni, perturbă citoscheletul cu apariția axonilor distrofici și determină acumulare de tau fosforilat, cu pierdere neuronală.

Spre deosebire de alte encefalite autoimune mediate de anticorpi, leziunea neuronală este ireversibilă — element cu consecințe directe asupra prognosticului și asupra necesității diagnosticului precoce.

Tabloul nu este uniform: la unii pacienți examenul neuropatologic a evidențiat modificări inflamatorii fără depunere de tau, ceea ce sugerează că inflamația domină stadiile inițiale, iar tauopatia apare tardiv.

Manifestări clinice

Boala prezintă heterogenitate marcată, fără diferențe de distribuție pe sexe. Majoritatea pacienților au debut cronic, însă aproximativ un sfert prezintă manifestări acute sau subacute.

Fenotipurile principale:

• tulburări de somn — parasomnie REM și non-REM, tulburări respiratorii în somn, stridor
• sindrom bulbar — disfagie, disartrie, pareză de corzi vocale
• instabilitate posturală și tulburări de mers
• deteriorare cognitivă
• tulburări de mișcare — prezente la 87% dintre pacienți sub forma a cel puțin unui tip de diskinezie: coree, ataxie, sindrom parkinsonian, hiperexcitabilitate neuromusculară

Manifestări frecvent asociate: anomalii oculomotorii, disautonomie, simptomatologie neuropsihiatrică.

Manifestări atipice raportate: neuropatie periferică, fenotip de tip boală de neuron motor cu denervare extinsă la electromiografie, crize epileptice, simptomatologie cerebeloasă, parestezii, intoleranță la frig, halucinații.

Mortalitatea este superioară celei din alte encefalite autoimune. Cauzele de deces cel mai frecvent raportate sunt spasmul laringian, insuficiența respiratorie, hipoventilația centrală, pneumonia de aspirație și complicațiile cardiace.

Recomandări pentru determinare

• tulburări de somn cu caracter de parasomnie, asociate cu tulburări respiratorii nocturne sau stridor
• sindrom bulbar de cauză neprecizată, în special disfagie izolată progresivă
• asocierea tulburări de somn — tulburări de mișcare — deteriorare cognitivă
• suspiciune de encefalită autoimună cu fenotip atipic
• sindroame neurodegenerative cu evoluție neobișnuită sau cu elemente inflamatorii
• tablou de tip boală de neuron motor cu debut bulbar, fără etiologie stabilită

Diagnostic

Diagnosticul se bazează pe corelarea manifestărilor clinice cu detecția anticorpilor anti-IgLON5 în ser și/sau în lichidul cefalorahidian.

Majoritatea pacienților prezintă anticorpi în ambele compartimente, ceea ce susține diagnosticul.

Aproximativ 8% au anticorpi detectabili exclusiv în ser, iar unii dintre aceștia au răspuns la imunoterapie — motiv pentru care determinarea serică își păstrează valoarea diagnostică chiar în absența testării LCR.

Subtipul predominant este IgG4, urmat de IgG1 și IgG2. Titrul seric crește odată cu durata bolii și scade sub imunoterapie prelungită.

Genotiparea HLA contribuie la identificarea pacienților susceptibili: haplotipul HLA-DRB1*10:01 – DQB1*05:01 este puternic asociat cu boala, corelația fiind mai strânsă pentru HLA-DRB1*10:01.

Investigații complementare: modificările inflamatorii din LCR — pleiocitoză, proteinorahie crescută, disfuncție de barieră hematoencefalică, prezența limfocitelor B și a plasmocitelor — apar la aproximativ o treime dintre pacienți și par să caracterizeze stadiile incipiente. Imagistica prin rezonanță magnetică este normală la majoritatea pacienților; modificările, când apar, includ atrofie de trunchi cerebral, hipersemnal T2 și leziuni de substanță albă.

Semnificația clinică a rezultatului

Rezultat pozitiv — susține diagnosticul de boală anti-IgLON5 în context clinic corespunzător. Impune evaluare neurologică de specialitate, investigarea LCR și, după caz, genotipare HLA.

Diagnosticul precoce are consecință terapeutică directă: inițierea tratamentului de primă linie în primele 6 săptămâni de la deteriorare, respectiv a terapiei de lungă durată în primul an de la debut, a fost identificată ca predictor de ameliorare clinică. Un nivel seric scăzut al lanțului ușor de neurofilament înaintea tratamentului se corelează cu prognostic mai bun.

Rezultat negativ — nu exclude complet diagnosticul la un pacient cu tablou clinic sugestiv; în aceste situații se recomandă determinarea din lichid cefalorahidian.

Limite și interferențe

Anticorpii anti-IgLON5 pot coexista cu alți autoanticorpi neuronali — LGI1, GAD65, receptor GABA-B, amfifizină, MOG — situație în care stabilirea anticorpului responsabil de tabloul clinic necesită evaluare de specialitate.

Rezultatul nu are semnificație izolată. Interpretarea presupune corelarea cu tabloul clinic, cu polisomnografia, cu examenul LCR și cu imagistica cerebrală.

Titrul nu se corelează liniar cu severitatea bolii și nu constituie, singur, criteriu de urmărire terapeutică.