Hipercolesterolemia familială (PCSK9, APOB, LDLR, LDLRAP1)

Ce este hipercolesterolemia familială

Hipercolesterolemia familială (HF) este o boală moștenită în care ficatul nu reușește să elimine eficient LDL-colesteroluldin sânge. Valorile rămân foarte mari încă din copilărie, iar colesterolul în exces se depune treptat în artere, tendoane și piele. Consecințele apar mai devreme decât în populația generală: ateroscleroză, boală coronariană prematură, accident vascular cerebral și xantoame.

Pentru că riscul cardiovascular este legat direct de cât timp și cât de mult a fost expus organismul la LDL crescut, identificarea timpurie a bolii contează. Un tratament hipolipemiant început la timp poate preveni sau încetini ateroscleroza coronariană.

Cum circulă și cum se elimină colesterolul

Colesterolul este transportat în sânge în principal de lipoproteinele cu densitate joasă (LDL). Celulele captează LDL prin receptorul LDL (numit și receptor Apo B/E), îl preiau în interior și îl descompun. Colesterolul eliberat este apoi folosit de celulă, depozitat sau eliminat din organism. Nivelul LDL-colesterolului din sânge depinde, așadar, de cât de bine funcționează această legătură dintre LDL și receptorul său.

Orice defect genetic care afectează receptorul, lipoproteina care se leagă de el sau proteinele care îi reglează activitatea duce la acumularea LDL în sânge.

Genele analizate

Cum se moștenește

Forma clasică (tipul IIa în clasificarea Fredrickson) se transmite autozomal dominant și apare la aproximativ 1 din 200–500 de persoane. Este suficientă o singură copie modificată a genei, de la unul dintre părinți, pentru ca boala să apară. Fiecare copil al unui părinte afectat are o șansă de 50% să moștenească boala. De aceea, când un pacient este diagnosticat, statistic jumătate dintre frații săi au și ei boala.

Forma heterozigotă și forma homozigotă

Forma heterozigotă la copil. Copilul nu are de obicei niciun simptom cardiovascular. Indiciul vine din familie: un părinte cu colesterol foarte mare și, adesea, rude cu boli de inimă apărute de tânăr.

Forma heterozigotă la adult. Hipercolesterolemia severă este prezentă de ani buni, încă din copilărie. Chiar fără un infarct în antecedente, simptomele de cardiopatie ischemică sunt frecvente, mai ales la fumători sau la cei cu alți factori de risc. Pot apărea și episoade repetate de tendinită sau dureri articulare. Una sau mai multe rude de gradul I au hipercolesterolemie severă și boli cardiovasculare precoce.

Forma homozigotă. Este forma cea mai gravă. Xantoamele plane, cu culoarea lor galben-portocalie, sunt caracteristice și ajută la diagnostic. Încă din copilărie pot apărea:

• cardiopatie ischemică;
• boală vasculară periferică;
• boală cerebrovasculară;
• stenoză aortică;
• tendinită, dureri articulare;
• arc cornean, uneori pe toată circumferința corneei.

Supraviețuirea pe termen lung este posibilă doar cu metode care scad drastic LDL-colesterolul, cum sunt afereza LDL, transplantul hepatic sau by-pass-ul ileal. În familie există de obicei numeroase cazuri de hipercolesterolemie severă și boli de inimă premature.

Ce aduce testul genetic

Testul identifică varianta genetică responsabilă de boală. Asta permite un management personalizat, testarea rudelor și o intervenție cât mai timpurie pentru a încetini ateroscleroza. În cazurile rare în care se găsește o mutație cu câștig de funcție în gena PCSK9, tratamentul poate include inhibitori PCSK9, alirocumab sau evolocumab.

Indicații

Testarea genetică este recomandată în următoarele situații:

Pregătirea pacientului

• Nu este necesară o pregătire specială. Recoltarea se poate face la orice oră, nu trebuie să fiți à jeun.
• Consimțământul informat este obligatoriu: testul se efectuează numai după semnarea formularului de consimțământ pentru teste genetice, care însoțește proba.

Recoltare

Metodă

Secvențiere de nouă generație (NGS) a genelor PCSK9, APOB, LDLR și LDLRAP1. Testul detectează:

• modificări ale unei singure baze (variante nucleotidice);
• inserții sau deleții mici, sub 21 de perechi de baze;
• deleții sau duplicații mari (variații ale numărului de copii), de la un exon în sus.

Orice variantă găsită este confirmată automat printr-o a doua metodă: qPCR, MLPA sau secvențiere Sanger.

Interpretarea rezultatelor

Variantele găsite sunt clasificate după probabilitatea de a cauza boala. Pe buletin apar doar cele din clasele 3, 4 și 5:

Pozitiv. S-a identificat o variantă de clasa 4 sau 5, care explică valorile mari ale LDL-colesterolului. Buletinul descrie varianta și gena în care se află.

Negativ. Nu s-a găsit nicio variantă care să explice hipercolesterolemia. Hipercolesterolemia familială de tip II este puțin probabilă, dar nu poate fi exclusă complet: cauza poate fi într-o genă sau într-un tip de modificare pe care testul nu le acoperă.

Neconcludent. S-a găsit o variantă VUS. Ea nu schimbă conduita medicală și nu poate fi folosită pentru diagnostic. Se raportează pentru că, pe măsură ce apar date noi, astfel de variante sunt de regulă reclasificate, adesea în decurs de 12 luni, așa că merită reevaluate periodic. Buletinul poate menționa și polimorfisme asociate cu un risc crescut de hipercolesterolemie sau hipertrigliceridemie.

Rezultatul genetic se interpretează împreună cu evaluarea lipidică:

• profilul lipidic;
• apolipoproteina B;
• lipoproteina (a);
• evaluarea dislipidemiei și a riscului cardiovascular.

Limite și interferențe

• Panel restrâns: sunt analizate doar cele patru gene din panel.
• Variante structurale: translocațiile și inversiile nu pot fi detectate.
• Zona „oarbă”: inserțiile și delețiile cuprinse între 21 de perechi de baze și dimensiunea unui exon nu sunt detectate.