Intoleranță ereditară la fructoză – test genetic (gena ALDOB)

Ce este intoleranța ereditară la fructoză

Intoleranța ereditară la fructoză se caracterizează prin incapacitatea de a metaboliza fructoza. Este cea mai cunoscută tulburare ereditară a metabolismului fructozei, descrisă pentru prima dată în 1956, cu o frecvență de aproximativ 1 caz la 20.000 de nașteri. Se transmite autozomal recesiv: boala apare la persoanele care au două mutații, în formă homozigotă sau heterozigot compusă, în timp ce părinții, purtători ai câte unei copii mutante, sunt de regulă asimptomatici.

Fructoza se găsește în principal în fructe, dar și în zahărul obișnuit — zaharoza fiind un dizaharid format din glucoză și fructoză — și în numeroase legume și produse procesate.

Fructoza este metabolizată hepatic, iar enzima aldolaza B are un rol esențial, scindând fructozo-1-fosfatul în gliceraldehidă și dihidroxiacetonfosfat. Aldolaza B este exprimată în ficat, rinichi și intestin. În deficitul enzimatic, fructozo-1-fosfatul se acumulează și sechestrează fosfatul anorganic intracelular, ceea ce modifică raportul dintre ATP și AMP și accelerează degradarea nucleotidelor, cu producție crescută de acid uric.

Concentrația mare de fructozo-1-fosfat, într-un mediu sărăcit în fosfat anorganic, blochează glicogenoliza și gluconeogeneza — mecanismul hipoglicemiei. Acumularea de lactat rezultă din aceeași perturbare metabolică, iar lactatul concurează cu uratul pentru secreția tubulară renală, reducând eliminarea acidului uric și accentuând hiperuricemia. Acumularea hepatică de fructozo-1-fosfat duce, în timp, la moartea celulelor hepatice.

Persoanele afectate sunt asimptomatice până la prima ingestie de fructoză. Simptomele apar în copilărie, odată cu introducerea fructelor, a sucurilor sau a altor alimente care conțin fructoză, precum și la sugarii hrăniți cu formule care conțin zaharoză. Manifestările se instalează în aproximativ 30 de minute de la ingestie: greață, balonare, dureri abdominale, diaree, vărsături și hipoglicemie. Hipoglicemia determină iritabilitate, tremurături, paloare, transpirații și, în formele severe, pierderea conștienței și convulsii. Copiii afectați prezintă deficit de creștere.

Ingestia repetată duce la disfuncție hepatică și renală. Afectarea hepatică se manifestă prin icter, hepatomegalie și, în timp, ciroză, cu tulburări de coagulare. Afectarea renală îmbracă forma unei disfuncții tubulare proximale de tip sindrom Fanconi, cu aminoacidurie, glicozurie și fosfaturie. Expunerea continuă poate duce la convulsii, comă, insuficiență hepatică și renală.

Datorită severității simptomelor, majoritatea persoanelor afectate dezvoltă spontan o aversiune puternică față de fructe, sucuri, dulciuri și legume, care le protejează. Din acest motiv, boala poate rămâne nediagnosticată ani de zile, cu riscul unor manifestări severe la orice expunere accidentală. Un element caracteristic este absența sau reducerea drastică a cariilor dentare.

Au fost descrise cazuri letale la adulți de vârstă medie, declanșate de perfuzii care conțineau fructoză sau sorbitol — diagnosticul are, deci, valoare pe toată durata vieții.

Gena aldolazei B (ALDOB) este situată pe brațul lung al cromozomului 9 și conține 9 exoni. Au fost descrise mutații de tip missens, nonsens, deleții, inserții și mutații în regiunile de splicing, care reduc activitatea enzimatică și afectează stabilitatea structurală a proteinei. Testul detectează cele mai frecvente trei mutații — A149P, A174D și N334K — responsabile de aproximativ 85–90% dintre cazurile din Europa.

Testarea genetică a înlocuit metodele anterioare de diagnostic: determinarea activității aldolazei B necesita biopsie hepatică sau de mucoasă intestinală, iar testele de provocare cu fructoză sunt periculoase — cel intravenos poate produce dureri abdominale severe și comă hipoglicemică ce nu răspunde la glucagon, iar cel oral poate declanșa dureri abdominale intense și șoc.

Diagnosticat înainte de apariția complicațiilor viscerale, defectul răspunde complet la excluderea fructozei din alimentație.

Indicații

• istoric familial de intoleranță ereditară la fructoză;
• vărsături, hipoglicemie sau stare de rău la introducerea fructelor, a sucurilor sau a zahărului în alimentația sugarului;
• aversiune marcată față de alimentele dulci, fructe și legume, cu absența cariilor dentare;
• insuficiență hepatică acută la sugar sau copil, apărută după administrarea de fructoză sau sorbitol, inclusiv în perfuzii sau medicamente;
• hipoglicemii recurente neexplicate, asociate cu hiperuricemie și acidoză lactică;
• afectare hepatică sau tubulară renală de cauză neprecizată, cu istoric alimentar sugestiv;
• excluderea diagnosticului înaintea unui test de încărcare cu fructoză sau a unui test respirator pentru malabsorbția fructozei;
• testarea rudelor de gradul întâi ale unui pacient diagnosticat.

Recoltare

Metodă

Amplificare genică (PCR) și hibridizare, cu detectarea țintită a mutațiilor A149P, A174D și N334K ale genei ALDOB.

Valori de referință

Rezultatul se comunică prin prezența sau absența celor trei mutații testate. În cazul rezultatelor pozitive se precizează statusul homozigot sau heterozigot.

Interpretarea rezultatelor

Două mutații identificate — homozigot sau heterozigot compus: diagnosticul de intoleranță ereditară la fructoză este confirmat. Se impune excluderea fructozei, zaharozei și sorbitolului din alimentație și din medicație, cu îndrumarea pacientului către un nutriționist.

O singură mutație identificată: rezultatul nu confirmă și nu exclude diagnosticul. Persoana poate fi purtător sănătos sau poate avea o a doua mutație rară, nedetectabilă prin testarea țintită. Se recomandă secvențierea întregii gene ALDOB.

Nicio mutație identificată: diagnosticul este puțin probabil, dar nu exclus, testarea acoperind aproximativ 85–90% dintre cazuri. La un pacient cu tablou clinic sugestiv se recomandă secvențierea completă a genei.

Purtătorii — persoanele cu o singură mutație — nu prezintă manifestări clinice, dar pot transmite mutația descendenților. Diagnosticul unui caz impune consiliere genetică pentru familie.

Diagnostic diferențial — malabsorbția fructozei. Manifestări asemănătoare pot apărea la pacienții cu malabsorbție a fructozei, afecțiune frecventă în populație, cu simptome digestive — diaree, meteorism, dureri abdominale — care apar după alimente bogate în fructoză sau sorbitol și se remit la excluderea acestora. Cauzele includ: anomalie ereditară sau dobândită a transportorului intestinal al fructozei (GLUT5), aport excesiv de sucuri de fructe la copilul mic, floră bacteriană intestinală care degradează excesiv fructoza, sindrom dumping, boală celiacă, precum și lezarea epiteliului intestinal secundară unei intoleranțe ereditare.

Malabsorbția se investighează prin test respirator cu fructoză. Deoarece încărcarea orală cu fructoză poate declanșa o criză metabolică severă la un pacient cu intoleranță ereditară, testul genetic se efectuează întâi, pentru excluderea acesteia.

Regim alimentar

Prevenirea manifestărilor și dezvoltarea normală a copilului impun excluderea aproape completă a zaharozei, fructozei și sorbitolului. Fructoza fiind prezentă în foarte multe alimente, stabilirea regimului se face cu ajutorul unui nutriționist.

Alimente contraindicate: zahăr; fructe și preparate din fructe; sorbitol; miere; melasă și sirop de melasă; ciocolată, șerbet; gemuri, marmelade; produse pentru diabetici; brânză topită, brânză cu fructe, lapte și iaurturi aromate; cereale pentru micul dejun, tărâțe, germeni de grâu, orez brun; esență de cafea, lapte praf; băuturi dulci carbonatate; nuci, cocos, unt de arahide; maioneză, murături, sosuri de salată, ketchup; legumele cu conținut crescut de zaharoză; cartofi noi.

Alimente permise: alimente care conțin glucoză, dextroză, lactoză, maltoză, manoză, galactoză, dextrine, pectine și amidon; îndulcitori de tip aspartam, ciclamat, zaharină, taumatină.

Atenție la medicamente: numeroase siropuri, soluții orale, comprimate și perfuzii conțin zaharoză, fructoză sau sorbitol ca excipient. Pacientul diagnosticat trebuie să informeze fiecare medic și farmacist și să poarte asupra sa mențiunea diagnosticului.

Limite și interferențe

• Testarea este țintită pe trei mutații și acoperă aproximativ 85–90% dintre cazurile din Europa; un rezultat negativ nu exclude diagnosticul.
• Identificarea unei singure mutații nu permite nici confirmarea, nici excluderea; este necesară secvențierea completă a genei.
• Rezultatul nu se corelează cu severitatea manifestărilor clinice.
• Testul nu detectează malabsorbția fructozei, afecțiune distinctă, cu mecanism și conduită diferite.
• Recoltarea pe heparină face proba neprelucrabilă.
• Testarea genetică presupune consimțământ informat, iar rezultatul are implicații pentru rudele de gradul întâi.