Testare genetica afectiuni epileptice

Testare genetică pentru afecțiuni epileptice (panel NGS)

Ce este testarea genetică pentru epilepsie

Epilepsia

Epilepsia este o boală a creierului care se manifestă prin crize epileptice repetate. Conform definiției Ligii Internaționale împotriva Epilepsiei (ILAE), o persoană are epilepsie dacă îndeplinește una dintre condițiile:

• a avut cel puțin două crize neprovocate (sau reflexe), la mai mult de 24 de ore distanță;
• a avut o criză neprovocată, iar riscul de a face alte crize în următorii 10 ani este de cel puțin 60%;
• are un sindrom epileptic diagnosticat.

Epilepsia afectează aproximativ 0,8–1% din populație. Factorii genetici au un rol important în multe forme de epilepsie. Rudele de gradul I ale unei persoane cu epilepsie au un risc de 2–4 ori mai mare decât populația generală, în funcție de tipul de epilepsie.

Rolul genelor în epilepsie

Metodele moderne de analiză genetică au descoperit numeroase gene implicate în epilepsie. Ele au arătat și câteva particularități ale bolii:

• mutațiile noi (de novo): multe mutații nu sunt moștenite de la părinți, ci apar pentru prima dată la copil. De aceea, mulți pacienți nu au alte rude cu epilepsie, iar o cauză genetică poate surprinde familia.
• heterogenitatea genetică: mutații în gene diferite pot produce aceeași formă de boală.
• relația dintre mutație și boală: aceeași genă poate produce forme de boală diferite, de la ușoare la severe.

Există două tipuri principale de forme genetice de epilepsie:

• formele monogenice, produse de mutația unei singure gene. Se transmit după modelul mendelian (autozomal dominant, autozomal recesiv sau legat de cromozomul X). Sunt mai rare, dar riscul ca boala să reapară în familie este mai mare.
• formele complexe, mai frecvente. La ele contribuie mai multe gene, fiecare cu un efect mic, împreună cu factori de mediu. Riscul de reapariție în familie este mult mai mic.

Ce analizează testul

Testul folosește secvențierea de nouă generație (NGS) pentru a analiza simultan un grup (panel) de gene cunoscute ca fiind implicate în epilepsie. Câteva dintre sindroamele și genele analizate sunt prezentate în tabel.

AD = autozomal dominant; AR = autozomal recesiv.

De ce este util diagnosticul genetic

Chiar dacă boala nu se vindecă, diagnosticul genetic aduce beneficii importante.

Încheie căutarea cauzei. Un diagnostic genetic exact pune capăt unui șir lung de investigații:

• evită testările repetate, RMN-urile multiple și investigațiile invazive;
• este important mai ales la un copil care s-a dezvoltat normal și apoi a făcut o encefalopatie epileptică, cu pierderea abilităților deja câștigate.

Arată cum va evolua boala. De exemplu, sindromul Dravet sau epilepsia legată de gena PCDH19 au o evoluție cunoscută.

Permite sfatul genetic pentru familie:

• riscul pentru alți copii ai cuplului;
• testarea altor membri ai familiei;
• opțiunile reproductive.

Ghidează tratamentul. Unele mutații arată ce medicamente sunt eficiente și ce medicamente trebuie evitate:

Indicații

Ghidurile actuale recomandă testarea genetică pentru persoanele cu epilepsie fără o cauză cunoscută, la orice vârstă. Testarea este utilă mai ales în:

• epilepsiile cu debut în primii ani de viață, în special sub vârsta de 2 ani;
• encefalopatiile epileptice și de dezvoltare;
• epilepsia asociată cu întârziere în dezvoltare, dizabilitate intelectuală sau tulburări de spectru autist;
• epilepsiile rezistente la tratament;
• epilepsia cu malformații sau trăsături care sugerează un sindrom genetic;
• prezența mai multor cazuri de epilepsie în familie;
• suspiciunea unui sindrom epileptic cu cauză genetică cunoscută (de exemplu sindromul Dravet sau GEFS+);
• alegerea tratamentului, când rezultatul poate schimba medicamentele.

Testarea genetică se face împreună cu consilierea genetică, înainte și după test.

Pregătirea pacientului

Nu este necesară o pregătire specială.

Recoltare

Metodă

Secvențiere de nouă generație (NGS) a genelor din panel.

Valori de referință

Nu s-au identificat variante patogene sau probabil patogene în genele analizate.

Interpretarea rezultatelor

Rezultatul raportează prezența sau absența variantelor genetice cu semnificație clinică. Variantele se clasifică astfel:

• patogene sau probabil patogene: explică boala;
• cu semnificație incertă: nu se știe încă dacă au legătură cu boala;
• benigne: nu au legătură cu boala.

O variantă patogenă confirmă cauza genetică a epilepsiei. Rezultatul poate ghida tratamentul și permite sfatul genetic pentru familie. Uneori este util ca părinții să fie testați pentru aceeași variantă, ca să se afle dacă este moștenită sau nou apărută.

O variantă cu semnificație incertă nu se folosește pentru decizii medicale. Interpretarea ei se poate schimba în timp, pe măsură ce apar date noi.

Un rezultat negativ nu exclude o cauză genetică. Cauza poate fi:

• într-o genă care nu face parte din panel;
• un tip de modificare pe care metoda nu o detectează;
• o genă care nu a fost încă descoperită.

Limite și interferențe

Panelul analizează doar genele incluse. Secvențierea întregului exom (WES) sau a genomului are șanse mai mari de a găsi un diagnostic. În studii, rata de diagnostic a fost:

• aproximativ 48% pentru secvențierea genomului;
• 24% pentru exom;
• 19% pentru panelurile de gene.

Panelul rămâne potrivit când sindromul este bine definit sau când rezultatul este necesar rapid pentru tratament.

Ștergerile și duplicațiile mari de material genetic pot să nu fie detectate prin secvențiere. Pentru unele sindroame sunt necesare metode speciale. De exemplu, sindromul Angelman se produce adesea printr-o ștergere pe cromozomul 15, care se caută prin testul pentru deleții și duplicații 15q11–13.

Mozaicismul, situația în care mutația se găsește doar în unele celule ale corpului, poate să nu fie detectat în sânge.

Epilepsiile cu cauză complexă (multe gene cu efect mic) nu se pot diagnostica prin acest test.

Testul nu înlocuiește evaluarea clinică, EEG-ul și imagistica.