Ataxia spinocerebelara de tip 3

Ataxia spinocerebeloasă tip 3 (boala Machado-Joseph) – analiza repetițiilor CAG în gena ATXN3

Ce este ataxia spinocerebeloasă tip 3

Ataxia spinocerebeloasă tip 3 (SCA3) este o boală neurodegenerativă ereditară și progresivă. Afectează în principal cerebelul, trunchiul cerebral și măduva spinării. Se mai numește boala Machado-Joseph sau boala azoreană.

Cauza. Boala este produsă de o expansiune a repetiției trinucleotidice CAG în gena ATXN3. Gena conține informația pentru proteina ataxina-3, care ajută în mod normal la îndepărtarea proteinelor deteriorate sau inutile din celulă. Când repetiția CAG este prea lungă, ataxina-3 se pliază anormal și nu își mai face rolul. Proteinele formează aglomerări în nucleul celulelor nervoase, iar acestea degenerează treptat.

Transmiterea. SCA3 se transmite autozomal dominant: o singură copie modificată a genei este suficientă pentru apariția bolii. Fiecare copil al unei persoane afectate are un risc de 50% să moștenească expansiunea. De obicei unul dintre părinți este afectat. Lipsa unui istoric familial nu exclude însă diagnosticul. Penetranța (probabilitatea ca un purtător să facă boala) se apropie de 100% și crește cu vârsta.

Anticipația. La transmiterea către generația următoare, repetiția CAG tinde să se lungească, mai frecvent când gena este moștenită de la tată. De aceea boala poate debuta mai devreme și poate fi mai severă în generațiile următoare. Foarte rar, o persoană moștenește expansiunea de la ambii părinți, iar boala este mai severă.

Frecvența. Prevalența în populația generală nu este cunoscută cu exactitate. SCA3 este considerată cea mai frecventă ataxie spinocerebeloasă din lume, cu 20–50% dintre familiile cu ataxie dominantă. Este deosebit de frecventă în Portugalia (mai ales în insulele Azore), Brazilia, China, Țările de Jos, Germania și Japonia.

Manifestările clinice:

• Debutul. Cel mai frecvent între a doua și a cincea decadă de viață, cu limite între copilărie și vârsta înaintată.
• Semnele prezente la aproape toți pacienții:
  • ataxia cerebeloasă progresivă, cu tulburări de echilibru și de mers, apoi necoordonarea mâinilor;
  • tulburările de vorbire (disartrie);
  • afectarea mișcărilor oculare: nistagmus, mișcări oculare lente, limitarea mișcărilor ochilor și vedere dublă (diplopie);
  • afectarea funcției vestibulare. Un semn precoce poate fi instabilitatea la întoarcerea capului.
• Alte semne frecvente:
  • semne piramidale: reflexe vii și spasticitate;
  • aspectul de „ochi bulbucați”;
  • distonie, parkinsonism (rigiditate, tremor) și sindromul picioarelor neliniștite;
  • neuropatie periferică, crampe și fasciculații musculare;
  • tulburări vegetative, tulburări de somn, tulburări de dispoziție, oboseală și dureri cronice.
• Mai rar: tulburări cognitive, cu afectarea memoriei și a planificării.

Debutul precoce, înainte de aproximativ 25 de ani, se însoțește mai des de distonie și spasticitate. Debutul tardiv, după aproximativ 50 de ani, se însoțește mai des de neuropatie și atrofie musculară.

Evoluția. În stadiile avansate apar tulburări severe de vorbire și de deglutiție, iar pacientul are nevoie de scaun cu rotile. Supraviețuirea după debut este de aproximativ 6–29 de ani. Decesul se produce de obicei prin complicații pulmonare și cașexie.

Imagistica. RMN-ul cerebral arată cel mai frecvent atrofie a punții și a cerebelului (atrofie pontocerebeloasă).

Indicații

• Confirmarea diagnosticului la pacienții cu:
  • ataxie progresivă, cu sau fără istoric familial de ataxie;
  • ataxie asociată cu tulburări de mișcare oculară, semne piramidale, distonie, parkinsonism sau neuropatie periferică.
• Diagnosticul diferențial cu alte ataxii ereditare, cu boala Parkinson sau cu distonia, la pacienții care au și semne cerebeloase.
• Testarea predictivă a rudelor adulte asimptomatice ale unui pacient cu diagnostic confirmat, numai după consiliere genetică.
• Testarea rudelor cu simptome, de orice vârstă, într-o familie cu diagnostic stabilit.
• Diagnosticul prenatal sau preimplantațional, după identificarea expansiunii în familie și după consult de genetică.

Pregătirea pacientului

• Nu este necesară o pregătire specială.
• Testarea se face cu consimțământul informat scris al pacientului și după consiliere genetică. Consilierea este obligatorie pentru persoanele fără simptome (testare predictivă).
• La copiii și adolescenții fără simptome nu se recomandă testarea predictivă. Boala debutează de obicei la vârsta adultă și nu există un tratament care să beneficieze de un diagnostic precoce.
• Menționați laboratorului simptomele, vârsta de debut, istoricul familial (rude afectate, eventual numărul de repetiții CAG cunoscut în familie) și rezultatele testelor genetice anterioare.

Recoltare

Metodă

ADN-ul se extrage din leucocite. Regiunea cu repetiții CAG a genei ATXN3 se amplifică prin PCR și se determină numărul de repetiții pe fiecare alelă, prin analiza fragmentelor. Pentru detectarea alelelor expandate se poate folosi PCR cu primeri ancorați în repetiție (TP-PCR).

Important: expansiunile repetițiilor CAG nu sunt detectate de panelurile de gene bazate pe secvențiere, de secvențierea exomului sau de secvențierea genomului. Este necesară analiza țintită a repetițiilor.

Valori de referință

Majoritatea alelelor normale (93,5%) au sub 31 de repetiții.

Interpretarea rezultatelor

Ambele alele în intervalul normal (12–44 de repetiții). Expansiunea specifică SCA3 nu este prezentă. Rezultatul exclude SCA3, dar nu exclude alte ataxii ereditare. La pacienții cu suspiciune clinică se continuă investigarea altor forme de ataxie.

O alelă în intervalul patogen (aproximativ 60–87 de repetiții). Confirmă diagnosticul de SCA3 la un pacient cu simptome. La o persoană fără simptome indică faptul că va dezvolta foarte probabil boala, dar nu se poate preciza când.

O alelă în intervalul intermediar (45 până la aproximativ 59 de repetiții). Semnificația este incertă. Limita de la care alela devine complet penetrantă nu este bine definită, iar unele alele intermediare nu se asociază cu forma clasică a bolii. Interpretarea se face de către medicul genetician, împreună cu tabloul clinic și istoricul familial.

Expansiune pe ambele alele (homozigot). Situație rară, asociată cu o formă mai severă.

Numărul de repetiții și evoluția bolii:

• Există o relație inversă între numărul de repetiții CAG și vârsta de debut: cu cât repetiția este mai lungă, cu atât boala debutează mai devreme. Cele mai mari expansiuni raportate (83 și 86 de repetiții) au produs debut la 11, respectiv 5 ani.
• Repetițiile mai lungi se asociază mai des cu distonia. Cele mai scurte se asociază cu debut tardiv, neuropatie și slăbiciune musculară.
• Parkinsonismul nu se asociază cu o anumită dimensiune a repetiției.
• Numărul de repetiții nu permite prezicerea exactă a vârstei de debut, a severității, a tipului de simptome sau a ritmului de progresie la o anumită persoană.

Evaluarea după confirmarea diagnosticului. Nu există încă un tratament care să încetinească progresia bolii. Îngrijirea este de susținere și multidisciplinară: kinetoterapie, terapie ocupațională, logopedie, suport nutrițional, prevenirea căderilor și tratamentul simptomelor (spasticitate, distonie, parkinsonism, crampe, tulburări de somn, depresie). Evaluarea inițială cuprinde:

• consult neurologic;
• consult oftalmologic;
• evaluarea vorbirii și a deglutiției;
• evaluarea funcției respiratorii, a funcției vezicale și a somnului;
• evaluarea durerii, a funcțiilor cognitive și psihiatrică.

Anestezia generală poate pune probleme la acești pacienți.

Rezultatul se discută întotdeauna cu medicul neurolog și cu un medic genetician.

Limite și interferențe

• Rezultat aparent homozigot. Două alele normale de aceeași lungime (aparent homozigot) nu exclud complet o expansiune nedetectată prin PCR convențional. În această situație poate fi necesară o metodă suplimentară (TP-PCR).
• Instabilitatea repetiției. Numărul de repetiții poate varia ușor între țesuturi (instabilitate somatică). Spermatozoizii au de obicei repetiții mai lungi decât leucocitele.
• Alte ataxii. Testul detectează doar expansiunea din gena ATXN3. Nu identifică alte tipuri de ataxie spinocerebeloasă, cu care SCA3 poate fi greu sau imposibil de diferențiat clinic.
• Calitatea probei. Probele recoltate pe heparină, coagulate sau hemolizate pot compromite extracția ADN-ului.

Bibliografie

1. Paulson H, Shakkottai V. Spinocerebellar Ataxia Type 3. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Publicat inițial 10.10.1998, actualizat 04.06.2020. NCBI Bookshelf: NBK1196.
2. MedlinePlus Genetics. Spinocerebellar ataxia type 3 [online]. U.S. National Library of Medicine. Accesat la 24.10.2026.