Sindromul Rett — testare genetică MECP2- secventiere

Ce este testarea genetică MECP2

Testul analizează gena MECP2, localizată pe cromozomul X, responsabilă de majoritatea cazurilor de sindrom Rett.

Gena codifică proteina MeCP2 — methyl-CpG-binding protein 2 —, un reglator al expresiei genice cu rol esențial în maturarea și funcționarea neuronală. Pierderea funcției acestei proteine perturbă dezvoltarea sinaptică, fără a afecta însă formarea structurală a creierului.

Variantele patogene în MECP2 se identifică la aproximativ 90–95% dintre pacientele cu sindrom Rett clasic.

Sindromul Rett

Afecțiune de neurodezvoltare care afectează aproape exclusiv fetele, cu o incidență de aproximativ 1 la 10.000 de nașteri de sex feminin.

Transmiterea este X-linkată dominantă, însă peste 99% dintre cazuri apar prin mutații de novo, fără antecedente familiale.

La băieți, mutațiile MECP2 determină de regulă encefalopatie neonatală severă, cu deces precoce, sau fenotipuri distincte, mai puțin severe, în prezența unui cromozom X suplimentar.

Evoluția clinică

Particularitatea afecțiunii constă în caracterul său regresiv, după o perioadă inițială de dezvoltare aparent normală.

Stadiul I — stagnare precoce, între 6 și 18 luni. Încetinirea dezvoltării, scăderea contactului vizual, reducerea interesului pentru jucării, decelerarea creșterii perimetrului cranian.

Stadiul II — regres rapid, între 1 și 4 ani. Pierderea achizițiilor dobândite: limbajul și utilizarea intenționată a mâinilor. Apar mișcările stereotipe ale mâinilor — frecare, răsucire, ducere la gură — semnul clinic cel mai caracteristic. Se asociază iritabilitate, tulburări de somn, crize de plâns.

Stadiul III — pseudostaționar, de la 2 la 10 ani. Ameliorarea comportamentului și a comunicării, cu persistența dizabilității motorii. Apar epilepsia, ataxia, apraxia, neregularitățile respiratorii — hiperventilație alternând cu apnee.

Stadiul IV — deteriorare motorie tardivă, după 10 ani. Scăderea mobilității, scolioză, rigiditate, spasticitate. Capacitatea de comunicare și funcțiile cognitive rămân relativ stabile.

Manifestări asociate

• microcefalie dobândită
• epilepsie, la majoritatea pacientelor
• scolioză
• tulburări respiratorii în perioada de veghe
• tulburări de motilitate gastrointestinală
• bruxism
• tulburări de creștere

Recomandări pentru determinare

• regres al achizițiilor de dezvoltare la o fetiță, după o perioadă de evoluție normală
• pierderea limbajului dobândit și a utilizării intenționate a mâinilor
• mișcări stereotipe ale mâinilor
• decelerarea creșterii perimetrului cranian
• întârziere globală de dezvoltare cu trăsături sugestive
• encefalopatie neonatală severă la băieți, de cauză neprecizată
• confirmarea unui diagnostic clinic de sindrom Rett
• consiliere genetică și estimarea riscului de recurență

Interpretarea rezultatelor

Rezultat pozitiv — identificarea unei variante patogene confirmă diagnosticul molecular, permite încadrarea corectă a pacientei și orientează planul de monitorizare: cardiologică, pentru interval QT prelungit, ortopedică, pentru scoliză, neurologică, pentru epilepsie.

Permite totodată estimarea riscului de recurență. Fiind vorba, în majoritatea covârșitoare a cazurilor, de mutații de novo, riscul pentru o sarcină ulterioară este redus, dar nu nul — mozaicismul germinal parental rămâne posibil.

Variante cu semnificație incertă (VUS) — necesită reevaluare periodică și, uneori, testarea părinților pentru stabilirea caracterului de novo.

Rezultat negativ — nu exclude diagnosticul clinic de sindrom Rett, care rămâne stabilit pe criterii clinice. La pacientele cu tablou tipic și MECP2 normal, se iau în considerare formele atipice, determinate de mutații în alte gene: CDKL5 — varianta cu debut precoce al convulsiilor — și FOXG1 — varianta congenitală.

Interpretarea și consilierea familiei aparțin medicului genetician.

Limite

Testul analizează exclusiv gena MECP2 și nu detectează variantele din celelalte gene asociate formelor atipice.

În funcție de metoda utilizată, sensibilitatea pentru delețiile și duplicațiile mari poate fi limitată; acestea necesită tehnici dedicate.

Corelația genotip-fenotip este imperfectă. Severitatea manifestărilor depinde nu doar de tipul variantei, ci și de modelul de inactivare a cromozomului X, care variază între paciente.

Rezultatul nu permite, prin urmare, anticiparea evoluției.

Diagnosticul de sindrom Rett rămâne unul clinic; testarea genetică îl confirmă și îl completează, fără a-l înlocui.