Diabet MODY tip 2 – secventierea genei GCK

Diabet MODY tip 2 – gena GCK (glucokinază): secvențiere și analiză deleții/duplicații

Ce este testul genetic pentru diabetul MODY tip 2 (GCK)

Diabetul MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) este o formă de diabet monogenic: este produs de o modificare (variantă patogenă) într-o singură genă. Diabetul de tip 1 și cel de tip 2 au, în schimb, o predispoziție genetică complexă, la care se adaugă factori de mediu. Diabetul MODY:

• se transmite autozomal dominant: fiecare copil al unei persoane afectate are un risc de 50% de a moșteni varianta;
• debutează de obicei la vârstă tânără;
• nu este de natură autoimună.

MODY reprezintă aproximativ 2–4% dintre cazurile de diabet diagnosticate înainte de 30 de ani. Mulți pacienți sunt considerați ani la rând, în mod greșit, ca având diabet de tip 1 sau de tip 2. Diagnosticul genetic corect contează pentru că schimbă tratamentul.

Cele mai frecvente forme sunt:

• HNF1A (MODY 3);
• GCK (MODY 2);
• HNF4A (MODY 1);
• HNF1B (MODY 5).

Forma GCK este cea mai frecventă formă de diabet monogenic diagnosticată în centrele pediatrice de specialitate. Este estimată la aproximativ 1 din 1.000 de persoane în populația generală și la 2–6% dintre femeile cu diabet gestațional.

Diabetul MODY tip 2 (GCK)

Gena GCK codifică glucokinaza, enzima care funcționează ca un „senzor de glucoză” al celulei beta pancreatice. Glucokinaza transformă glucoza în glucozo-6-fosfat și stabilește astfel nivelul de glicemie la care pancreasul începe să secrete insulină. Are un rol și în ficat, în depozitarea glucozei sub formă de glicogen după masă.

Când o copie a genei este modificată, „pragul” la care pancreasul răspunde la glucoză este fixat mai sus. Rezultatul este o glicemie ușor crescută, stabilă, prezentă încă de la naștere, care nu se agravează semnificativ cu vârsta:

• glicemia a jeun este de obicei între 100 și 145 mg/dL (5,5–8 mmol/L);
• HbA1c este ușor crescută, de obicei sub 7,5% (59 mmol/mol);
• la testul de toleranță la glucoză, creșterea glicemiei la 2 ore este de obicei mică, sub 60 mg/dL (3,5 mmol/L);
• de obicei nu există simptome. Hiperglicemia este descoperită întâmplător: la analize de rutină, la copii, în sarcină sau ca „diabet gestațional”.

Secreția de insulină este păstrată, iar celulele beta nu se epuizează. De aceea, complicațiile cronice ale diabetului sunt rare. Un studiu pe purtători cu hiperglicemie ușoară de aproximativ 50 de ani a găsit complicații microvasculare și macrovasculare semnificative la fel de rar ca la persoanele fără diabet.

Când ambele copii ale genei GCK sunt modificate (formă homozigotă sau heterozigotă compusă, foarte rară, mai probabilă în familiile cu căsătorii între rude), apare diabetul neonatal. Este o formă severă, cu debut în primele zile de viață, care necesită tratament cu insulină.

Indicații

Testarea genetică GCK este recomandată, la indicația medicului diabetolog sau genetician:

• la persoanele cu glicemie a jeun ușor și stabil crescută (100–145 mg/dL), fără simptome și fără progresie în timp. În această situație, ghidul ISPAD consideră potrivit un test specific pentru gena GCK;
• la copii cu hiperglicemie ușoară descoperită întâmplător;
• la gravidele cu „diabet gestațional” cu glicemie a jeun crescută, valori ușor crescute și înaintea sarcinii, greutate normală și istoric familial de glicemie ușor crescută;
• în familiile cu glicemie ușor crescută la mai multe generații (transmitere autozomal dominantă), mai ales dacă la unii membri a fost considerată diabet de tip 1 sau de tip 2;
• la persoane cu anticorpi pancreatici negativi (anti-GAD, anti-IA2, anti-ZnT8) și cu peptid C păstrat;
• la nou-născuții cu diabet neonatal, mai ales din familii în care ambii părinți au glicemie ușor crescută;
• pentru testarea rudelor unei persoane la care s-a identificat deja o variantă patogenă GCK.

Pregătirea pacientului

• Nu este necesară o pregătire specială. Recoltarea se poate face în orice moment al zilei.
• Aduceți, dacă le aveți, rezultatele anterioare: glicemie, HbA1c, testul de toleranță la glucoză, peptid C, anticorpi pancreatici. Pentru testarea rudelor, aduceți buletinul genetic al membrului de familie la care s-a identificat varianta.
• Testul genetic se efectuează pe baza consimțământului informat. Se recomandă consult de genetică medicală sau diabetologie înainte și după testare.

Recoltare

Metodă

Secvențierea completă a genei GCK și analiza delețiilor și duplicațiilor (MLPA).

Valori de referință

Nu au fost identificate variante patogene în gena GCK.

Interpretarea rezultatelor

Variantă patogenă sau probabil patogenă identificată în GCK. Confirmă diagnosticul de diabet MODY tip 2. Consecințele practice:

• în afara sarcinii, nu este necesar tratament: ghidul ISPAD recomandă să nu se prescrie tratament. La persoanele tratate deja cu insulină sau medicamente orale, medicul poate decide oprirea acestora, fără ca glicemia să se modifice semnificativ;
• monitorizarea poate fi mult redusă față de alte forme de diabet, având în vedere riscul mic de complicații;
• rudele de gradul I au un risc de 50% de a purta aceeași variantă și pot fi testate țintit.

În sarcină, conduita depinde de faptul că fătul a moștenit sau nu varianta:

• fătul care a moștenit varianta „simte” glicemia mamei ca normală. Are greutate normală la naștere, iar tratamentul cu insulină al mamei nu este necesar. Insulina poate chiar crește riscul unui copil mic pentru vârsta gestațională;
• fătul care nu a moștenit varianta răspunde la glicemia mai mare a mamei prin secreție crescută de insulină. Acești copii se nasc în medie cu 500–600 g mai grei, cu risc de macrosomie și de hipoglicemie după naștere. În această situație, medicul poate recomanda tratament cu insulină și o planificare atentă a nașterii;
• genotipul fetal se estimează în practică prin ecografie, din creșterea circumferinței abdominale. Mai nou, se poate stabili și prin testarea ADN-ului fetal din sângele mamei, metodă mult mai precisă, dar disponibilă deocamdată în centre specializate.

Variantă cu semnificație incertă (VUS). Variantă a cărei legătură cu boala nu este încă stabilită. Nu se folosește pentru decizii de tratament și poate fi reclasificată pe măsură ce apar date noi. Testarea altor membri ai familiei poate ajuta la clarificare.

Nicio variantă patogenă identificată. Exclude o cauză GCK detectabilă prin metodele folosite, dar nu exclude alte forme de diabet monogenic. Dacă tabloul clinic nu este tipic pentru GCK, se testează celelalte gene MODY:

• MODY – secvențierea genelor HNF1A și GCK și analiza MLPA;
• screening MLPA pentru tipurile 1, 2, 3 și 5.

Rezultatul se interpretează de medicul genetician sau diabetolog, împreună cu tabloul clinic și istoricul familial.