Cardiomiopatia dilatativa – panel 66 gene NGS

Profil genetic pentru cardiomiopatia dilatativă (66 de gene)

Ce este profilul genetic pentru cardiomiopatia dilatativă

Cardiomiopatia dilatativă (CMD) este o boală a mușchiului cardiac, cu două trăsături:

• ventriculul stâng este dilatat (mărit);
• ventriculul stâng se contractă slab, cu o fracție de ejecție sub 50% (disfuncție sistolică).

Uneori sunt afectați ambii ventriculi. Boala apare de obicei între 40 și 60 de ani, dar poate debuta la orice vârstă. Mulți pacienți nu au simptome ani de zile. Când se manifestă, CMD poate da:

• insuficiență cardiacă;
• aritmii și tulburări de conducere;
• tromboembolism;
• moarte subită.

Cardiomiopatia peripartum (apărută în sarcină sau după naștere) este considerată acum parte din spectrul CMD.

Cauzele secundare se exclud înainte de testarea genetică:

• cea mai frecventă cauză dobândită este afectarea ischemică, după un infarct miocardic;
• alte cauze:
  • bolile valvulare și congenitale;
  • toxicele, mai ales unele chimioterapice (antracicline);
  • bolile tiroidiene;
  • bolile inflamatorii sau infecțioase;
  • hipertensiunea arterială severă și veche;
  • radioterapia.

Un nivel crescut al fierului și al feritinei orientează spre o cauză care se precizează tot prin testare genetică (hemocromatoza).

Cauzele genetice sunt heterogene. Zeci de gene sunt asociate cu CMD. Cele mai frecvente sunt:

Genele cu risc aritmic crescut. La variantele din DES, FLNC, LMNA și SCN5A, aritmiile și tulburările de conducere pot fi mai importante decât afectarea pompei cardiace. Variantele patogene din LMNA, PLN, FLNC și RBM20 sunt factori de risc pentru aritmii ventriculare maligne. Ele intră în decizia de implantare a unui defibrilator (ICD), împreună cu alte criterii.

Varianta în TTN trebuie confirmată în familie. Aproximativ 3% dintre persoanele sănătoase au și ele variante trunchiante în TTN, iar acestea nu se transmit întotdeauna împreună cu boala în familie. De aceea, rolul cauzal al unei variante TTN se confirmă, ideal, prin testarea membrilor familiei.

Cum se moștenește:

• CMD nesindromică are de obicei transmitere autozomal dominantă. Un părinte purtător are un risc de 50% să transmită varianta fiecărui copil;
• unele gene (de exemplu, TNNI3) pot avea și transmitere recesivă;
• există forme sindromice, de exemplu sindromul Barth (gena TAZ) sau distrofia musculară Duchenne/Becker (gena DMD);
• expresivitatea este variabilă și penetranța este redusă. Nu se poate prezice vârsta la care va apărea boala la un purtător.

Genele analizate (66): ABCC9, ACADVL, ACTC1, ACTN2, ALMS1, ANKRD1, BAG3, CAV3, CHRM2, CPT2, CRYAB, CSRP3, CTF1, DES, DMD, DNAJC19, DOLK, DSC2, DSG2, DSP, EMD, EYA4, FHL2, FLNC, FKRP, FKTN, GATA4, GATA6, GATAD1, ILK, JUP, LAMA4, LAMP2, LDB3, LMNA, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYPN, NEBL, NEXN, NKX2-5, NPPA, PKP2, PLN, PDLIM5, RAF1, RBM20, RYR2, SCN5A, SDHA, SGCD, SLC22A5, TAZ, TCAP, TMEM43, TMEM70, TMPO, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTN, TTR, TXNRD2, VCL.

Indicații

La pacientul cu diagnostic:

• cardiomiopatia dilatativă neischemică, la orice vârstă, după excluderea cauzelor secundare;
• mai ales în următoarele situații:
  • CMD cu tulburări de conducere atrioventriculară, la vârsta de 50 de ani sau mai puțin;
  • CMD la un pacient cu o rudă de gradul I cu CMD sau decedată subit la 50 de ani sau mai puțin;
• cardiomiopatia peripartum (asociată sarcinii);
• cardiomiopatia hipokinetică nedilatată, la indicația cardiologului.

Pentru familie: identificarea variantei cauzale permite testarea țintită a rudelor. Purtătorii pot fi urmăriți cardiologic, iar diagnosticul precoce ajută la evoluția bolii.

Testul se face cu consiliere genetică înainte și după test, la recomandarea medicului cardiolog sau a medicului genetician.

Pregătirea pacientului

Nu este necesară o pregătire specială.

Recoltare

Metodă

Secvențiere de nouă generație (NGS) a celor 66 de gene din panel. Gena TTN, fiind foarte mare, poate fi analizată practic doar prin NGS.

Valori de referință

Nu au fost identificate variante patogene sau probabil patogene în genele analizate.

Interpretarea rezultatelor

Variantă patogenă sau probabil patogenă. Confirmă cauza genetică a CMD. Rezultatul:

• poate influența stratificarea riscului de moarte subită. Pentru LMNA, PLN, FLNC și RBM20, varianta intră în decizia privind defibrilatorul;
• permite testarea țintită a rudelor. Rudele purtătoare se urmăresc cardiologic (ECG și ecocardiografie) la intervale stabilite în funcție de vârstă.

Variantă cu semnificație incertă (VUS). Nu se folosește pentru decizii clinice sau pentru testarea rudelor. Poate fi reclasificată în timp.

Nicio variantă patogenă identificată. Rezultatul nu exclude o CMD ereditară. O variantă patogenă sau probabil patogenă se găsește la aproximativ 27% dintre pacienții cu CMD. Variante de orice semnificație se găsesc la până la 30–35% dintre cazurile familiale sau izolate. Chiar și fără o variantă identificată, rudele de gradul I ale pacientului trebuie evaluate cardiologic (ECG și ecocardiografie), mai ales dacă:

• pacientul a fost diagnosticat înainte de 50 de ani;
• în familie există alte cazuri de CMD sau decese subite premature.

Rezultatul se interpretează de medicul cardiolog sau de medicul genetician, în cadrul consilierii genetice.

Limite și interferențe

• Rezultatul este limitat la cele 66 de gene analizate.
• Variantele TTN sunt greu de interpretat. Variantele trunchiante apar și la aproximativ 3% dintre persoanele sănătoase, așa că interpretarea necesită corelare clinică și, ideal, testarea familiei.
• Penetranța redusă face ca un purtător să nu dezvolte neapărat boala.
• Variantele cu semnificație incertă sunt mai frecvente în panelurile care includ și gene cu dovezi limitate pentru CMD.
• Proba recoltată pe heparină nu este acceptată.

Bibliografie:

1. Hershberger RE, Jordan E. Dilated Cardiomyopathy Overview. 27 iulie 2007 [actualizat 12 decembrie 2024]. În: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editori. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. NBK1309.
2. Zeppenfeld K, Tfelt-Hansen J, de Riva M, et al. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J. 2022. doi:10.1093/eurheartj/ehac262
3. Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023;44(37):3503–3626. doi:10.1093/eurheartj/ehad194
4. American College of Cardiology. 2022 ESC Guidelines for Ventricular Arrhythmias: Key Points (2 septembrie 2022) și 2023 ESC Guidelines for Cardiomyopathies: Key Points (30 august 2023).