Cardiomiopatia – panel complex de 80 gene

Profil genetic pentru aritmii și cardiomiopatii (80 de gene)

Ce este profilul genetic pentru aritmii și cardiomiopatii

Testul analizează 80 de gene asociate cu bolile cardiace ereditare care pot produce aritmii, insuficiență cardiacă sau moarte subită. Aceste boli sunt de două tipuri:

• Cardiomiopatiile, boli ale mușchiului cardiac:
  • cardiomiopatia hipertrofică;
  • cardiomiopatia dilatativă;
  • cardiomiopatia aritmogenă (de ventricul drept);
  • cardiomiopatia restrictivă;
  • cardiomiopatia de ventricul stâng prin noncompactare.
• Canalopatiile, boli „electrice” ale inimii, în care sunt afectate canalele ionice prin care se transmite impulsul electric:
  • sindromul de QT lung;
  • sindromul de QT scurt;
  • sindromul Brugada;
  • tahicardia ventriculară polimorfă catecolaminergică (TVPC).

Panelul include și gene implicate în unele boli care imită o cardiomiopatie, dar au cauză și tratament diferit:

• boala Fabry, gena GLA;
• boala Danon, gena LAMP2;
• cardiomiopatia legată de PRKAG2.

Identificarea lor contează, pentru că unele au tratament specific. De exemplu, terapia de substituție enzimatică în boala Fabry. Într-un studiu de screening la pacienți cu hipertrofie ventriculară stângă sau cardiomiopatie hipertrofică, boala Fabry a fost găsită la aproximativ 0,9% dintre ei.

Cum se moștenesc aceste boli:

• cele mai multe au transmitere autozomal dominantă. Un părinte purtător are un risc de 50% să transmită varianta fiecărui copil, indiferent de sex;
• unele au transmitere legată de cromozomul X (bărbații sunt afectați mai sever) sau autozomal recesivă. Exemple de transmitere recesivă: unele forme de TVPC (genele CASQ2, TRDN, TECRL);
• penetranța este incompletă și expresivitatea este variabilă. Nu toți purtătorii fac boala, iar la cei care o fac severitatea diferă. Din acest motiv, lipsa bolii în familie nu exclude o cauză genetică.

Ce poate aduce testul:

• la pacientul cu diagnostic clinic (pacientul index):
  • confirmă cauza bolii;
  • poate avea valoare prognostică;
  • poate orienta tratamentul. De exemplu, în cardiomiopatia dilatativă, unele genotipuri cu risc crescut contribuie la decizia de implantare a unui defibrilator;
  • ajută la sfatul reproductiv;
• pentru familie: odată identificată varianta cauzală, rudele pot fi testate țintit pentru acea variantă (testare în cascadă). Rudele care nu poartă varianta familială pot fi, de regulă, scoase din urmărirea cardiologică periodică, la decizia medicului.

Genele analizate (80): ABCC9, ACTC1, ACTN2, ANKRD1, BAG3, CACNA1C, CACNA2D1, CACNB2, CALM1, CALM2, CALM3, CALR3, CASQ2, CAV3, CRYAB, CSRP3, DES, DMD, DSC2, DSG2, DSP, FHL1, FKTN, FLNC, GLA, GPD1L, HCN4, ILK, JPH2, JUP, KCND3, KCNE1, KCNE2, KCNE3, KCNE5, KCNH2, KCNJ2, KCNJ8, KCNQ1, LAMA4, LAMP2, LDB3, LMNA, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYL2, MYL3, MYLK2, MYOZ2, MYPN, NEBL, NEXN, PKP2, PLN, PRDM16, PRKAG2, RAF1, RANGRF, RBM20, RYR2, SCN10A, SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN5A, SGCD, TAZ, TCAP, TECRL, TGFB3, TMEM43, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TRDN, TRPM4, TTN, VCL.

Afecțiunile vizate:

• cardiomiopatia aritmogenă de ventricul drept;
• cardiomiopatia dilatativă;
• cardiomiopatia hipertrofică;
• cardiomiopatia restrictivă;
• cardiomiopatia de ventricul stâng prin noncompactare;
• sindromul de QT lung;
• sindromul de QT scurt;
• sindromul Brugada;
• tahicardia ventriculară polimorfă catecolaminergică;
• unele defecte cardiace congenitale și RASopatii cu afectare cardiacă.

Indicații

La pacientul cu diagnostic clinic (pacientul index):

• diagnostic clinic sau suspiciune de cardiomiopatie: hipertrofică, dilatativă, aritmogenă, restrictivă sau prin noncompactare;
• diagnostic cu probabilitate mare de sindrom de QT lung sau de TVPC, precum și suspiciunea de sindrom Brugada sau de sindrom de QT scurt;
• supraviețuitorii unui stop cardiac fără cauză evidentă;
• diagnosticul diferențial al unei boli cardiace cu posibilă cauză genetică, inclusiv bolile care imită o cardiomiopatie (Fabry, Danon).

La familie:

• antecedente familiale de moarte subită sau stop cardiac inexplicabil, mai ales la vârstă tânără;
• familiile cu o boală cardiacă ereditară care doresc să afle riscul de transmitere la copii, înaintea unei sarcini. În acest caz se discută și opțiunile reproductive: diagnosticul prenatal sau diagnosticul genetic preimplantațional.

Simptome care pot ridica suspiciunea unei boli cardiace ereditare:

• palpitații, aritmii;
• sincope (pierderi de cunoștință);
• durere toracică;
• dispnee (lipsă de aer);
• toleranță scăzută la efort;
• oboseală;
• stop cardiac.

Testul se face cu consiliere genetică înainte și după test, la recomandarea medicului cardiolog sau a medicului genetician.

Pregătirea pacientului

Nu este necesară o pregătire specială.

Recoltare

Metodă

Analiză genetică moleculară prin secvențierea celor 80 de gene din panel.

Valori de referință

Nu au fost identificate variante patogene sau probabil patogene în genele analizate.

Interpretarea rezultatelor

Variantă patogenă sau probabil patogenă. Confirmă cauza genetică a bolii, în corelație cu tabloul clinic, ECG-ul și imagistica. Pasul următor este testarea țintită a rudelor pentru varianta identificată. La copiii din familiile cu sindrom de QT lung sau TVPC, testarea predictivă este recomandată de la naștere, la orice vârstă, pentru că diagnosticul precoce permite prevenție și tratament.

Variantă cu semnificație incertă (VUS). Datele disponibile nu permit încadrarea ei ca patogenă sau benignă. O astfel de variantă nu se folosește pentru deciziile clinice sau pentru testarea rudelor. Rudele se evaluează clinic, iar varianta poate fi reclasificată în timp.

Nicio variantă patogenă identificată. Rezultatul nu exclude o boală cardiacă ereditară. Nu toate cazurile au o cauză genetică identificabilă cu genele cunoscute în prezent. De exemplu:

• în sindromul de QT lung cu probabilitate mare, o variantă cauzală se găsește la aproximativ 70–85% dintre pacienți, cel mai des în genele KCNQ1 (40–55%), KCNH2 (30–45%) și SCN5A (5–10%);
• în TVPC, o variantă cauzală se găsește la aproximativ 60% dintre pacienții cu tablou tipic și la doar 15–20% dintre cei cu tablou atipic.

Diagnosticul și urmărirea rămân clinice. Ele se bazează pe ECG, ecocardiografie, RMN cardiac și istoricul familial.

Rezultatul se interpretează de medicul cardiolog sau de medicul genetician, în cadrul consilierii genetice.

Limite și interferențe

• Rezultatul este limitat la cele 80 de gene analizate. Variantele din alte gene nu sunt detectate.
• Variantele benigne sunt frecvente în unele gene. De exemplu, în RYR2, aproximativ 3% dintre persoane au variante fără efect. La pacienții cu tablou clinic atipic, riscul de rezultat fals pozitiv crește de aproximativ 3 ori față de cei cu tablou tipic: aproximativ 1 din 6 rezultate, față de 1 din 20.
• Penetranța incompletă face ca o variantă patogenă să nu însemne neapărat că purtătorul va face boala.
• Variantele cu semnificație incertă sunt frecvente în panelurile mari și pot fi reclasificate ulterior.
• Proba recoltată pe heparină nu este acceptată, deoarece heparina interferă cu analiza ADN.

Bibliografie:

1. Wilde AAM, Semsarian C, Márquez MF, et al. EHRA/HRS/APHRS/LAHRS expert consensus statement on the state of genetic testing for cardiac diseases. Europace. 2022;24(8):1307–1367. doi:10.1093/europace/euac030
2. Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023;44(37):3503–3626. doi:10.1093/eurheartj/ehad194
3. Kaski JP, Arbelo E. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies: the Ten Commandments.
4. American College of Cardiology. 2023 ESC Guidelines for Management of Cardiomyopathies: Key Points. 30 august 2023.