Gena MTHFR (mutatii C677T; A1298C) – risc trombofilie

Gena MTHFR (mutații C677T, A1298C)

Ce este testarea genei MTHFR

Testul identifică două variante frecvente ale genei MTHFR: C677T (c.665C>T, p.Ala222Val) și A1298C (c.1286A>C, p.Glu429Ala).

MTHFR (metilentetrahidrofolat reductaza) este o enzimă din metabolismul folaților. Transformă 5,10-metilentetrahidrofolatul în 5-metiltetrahidrofolat, forma circulantă principală a folatului. Acesta este cofactorul necesar pentru remetilarea homocisteinei în metionină. Când enzima funcționează mai puțin eficient, homocisteina se poate acumula în sânge, mai ales dacă aportul de folat este scăzut.

Varianta C677T. Descrisă inițial ca variantă „termolabilă", din cauza instabilității enzimei la temperatură. Este frecventă: circa 10–15% dintre europeni sunt homozigoți (genotip TT), iar circa 40% sunt heterozigoți (CT).

• Homozigoții TT au o activitate enzimatică redusă cu circa 60–70%. Pot dezvolta hiperhomocisteinemie ușoară, mai ales când aportul de folat este insuficient. Cu un aport adecvat de folat, homocisteina rămâne de regulă normală.
• Heterozigoții CT au o activitate enzimatică ușor redusă, fără hiperhomocisteinemie și fără risc trombotic crescut.

Varianta A1298C. De asemenea frecventă. Reduce ușor activitatea enzimei, dar nu produce hiperhomocisteinemie, nici în forma heterozigotă, nici în cea homozigotă. Starea de dublu heterozigot (C677T și A1298C simultan) poate produce o reducere enzimatică comparabilă cu genotipul TT și, ocazional, o creștere ușoară a homocisteinei.

Ce arată datele actuale. În anii 2000, variantele MTHFR au fost considerate factori de risc trombofilic și au fost testate pe scară largă. Studiile ulterioare, de dimensiuni mari, nu au confirmat această asociere:

• Variantele MTHFR nu cresc semnificativ riscul de tromboză venoasă, nici în forma homozigotă.
• Nu s-a demonstrat o legătură cauzală cu pierderile recurente de sarcină, preeclampsia sau infertilitatea.
• Colegiul American de Genetică Medicală (ACMG) și Colegiul American al Obstetricienilor și Ginecologilor (ACOG) nu recomandă testarea MTHFR în evaluarea trombofiliei, a pierderilor recurente de sarcină sau înaintea tratamentului hormonal.
• Dacă există o suspiciune clinică, investigația recomandată este dozarea homocisteinei plasmatice, care măsoară direct consecința metabolică. Genotipul MTHFR nu adaugă informație atunci când homocisteina este normală.
• Pentru prevenirea defectelor de tub neural, suplimentarea cu acid folic este recomandată tuturor femeilor care planifică o sarcină, indiferent de genotipul MTHFR. Testarea nu schimbă recomandarea.

Testul rămâne util în principal pentru interpretarea unei hiperhomocisteinemii deja documentate.

Indicații

• Hiperhomocisteinemie confirmată, pentru identificarea unei cauze genetice, după excluderea deficitului de vitamina B12, folat și B6 și a insuficienței renale
• Evaluarea metabolismului folaților la pacienții cu homocisteină crescută și tromboze în antecedente
• Istoric familial de hiperhomocisteinemie sau de homocistinurie
• La solicitarea medicului curant, ca parte a unui profil de trombofilie ereditară (vezi observațiile privind utilitatea)

Recoltare

Metodă

PCR în timp real, cu genotipare prin analiza curbei de topire a produsului amplificat [platformă / kit].

Valori de referință

În cazul unui rezultat pozitiv se precizează statusul: heterozigot sau homozigot pentru fiecare variantă.

Interpretarea rezultatelor

Ce înseamnă practic un rezultat pozitiv:

• Nu stabilește diagnosticul de trombofilie și nu justifică, singur, tratament anticoagulant sau antiagregant.
• Nu justifică, singur, modificarea conduitei în sarcină.
• Indică necesitatea de a verifica homocisteina plasmatică. Dacă aceasta este normală, genotipul nu are consecințe practice.
• Dacă homocisteina este crescută, tratamentul constă în suplimentare cu acid folic (sau folat activ, 5-metiltetrahidrofolat), vitamina B12 și vitamina B6, la indicația medicului, cu recontrolarea homocisteinei.

În sarcină. Toate femeile care planifică o sarcină trebuie să primească acid folic, cu cel puțin o lună înainte de concepție și în primul trimestru: 0,4 mg pe zi în mod obișnuit, doze mai mari la cele cu risc crescut (antecedente de sarcină cu defect de tub neural, diabet, tratament antiepileptic, obezitate). Recomandarea este aceeași indiferent de genotipul MTHFR.

Rezultatul se interpretează de medicul curant sau de medicul genetician, împreună cu homocisteina, istoricul personal și familial și rezultatele celorlalte investigații de trombofilie.

Limite și interferențe

• Testul analizează doar cele două variante frecvente. Nu detectează alte modificări rare ale genei MTHFR, inclusiv cele care produc deficitul sever de MTHFR (o boală rară, cu homocistinurie și manifestări neurologice severe, cu debut în copilărie).
• Genotipul MTHFR nu prezice singur nivelul homocisteinei. Acesta depinde mai mult de aportul de folat, vitamina B12 și B6, de funcția renală, de vârstă, de fumat și de unele medicamente (metotrexat, antiepileptice, metformin).
• Variantele MTHFR nu sunt considerate factori de risc trombofilic în ghidurile actuale. Rezultatul nu trebuie folosit ca justificare pentru tratament anticoagulant.
• Rezultatul nu se modifică în timp. Testul se efectuează o singură dată în viață.
• După un transplant de măduvă osoasă sau o transfuzie recentă, ADN-ul analizat poate proveni parțial de la donator.