Panel comprehensiv de evaluare a riscului de cancer ereditar

Panel comprehensiv de evaluare a riscului de cancer ereditar (54 de gene)

Ce este panel comprehensiv pentru cancer ereditar

Testul analizează 54 de gene în care variantele patogene moștenite cresc riscul de a dezvolta cancer. Se efectuează din sânge și evaluează materialul genetic moștenit (testare germinală), nu modificările apărute în tumoră.

Majoritatea cancerelor sunt sporadice: apar prin mutații acumulate în timpul vieții, sub influența vârstei, a stilului de viață și a factorilor de mediu. Circa 5–10% dintre cancere sunt însă ereditare: persoana s-a născut cu o variantă patogenă într-o genă care controlează creșterea celulară sau repararea ADN-ului. Aceste persoane au un risc mult mai mare de a dezvolta anumite tipuri de cancer, adesea la vârste mai tinere, în mai multe organe sau bilateral.

Identificarea unei predispoziții genetice schimbă conduita medicală:

• permite supraveghere intensificată, începută mai devreme și cu metode mai sensibile (RMN mamar, colonoscopie la intervale scurte, ecografie și imagistică specifică)
• permite măsuri de reducere a riscului: chirurgie profilactică, chimioprofilaxie, polipectomii
• influențează tratamentul unui cancer deja diagnosticat (de exemplu, inhibitorii de PARP în cancerele asociate BRCA1/BRCA2)
• permite testarea rudelor (testare în cascadă), care pot afla dacă au sau nu moștenit varianta

Genele analizate (54): APC, ATM, BAP1, BARD1, BMPR1A, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDC73, CDH1, CDK4, CDKN1B, CDKN2A, CHEK2, DICER1, EPCAM, FH, FLCN, GREM1, MAX, MEN1, MET, MITF, MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, MUTYH, NBN, NF1, NTHL1, PALB2, PMS2, POLD1, POLE, POT1, PTCH1, PTEN, RAD51C, RAD51D, RET, RNF43, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SMAD4, STK11, SUFU, TMEM127, TP53, VHL.

Panelul acoperă peste 30 de tipuri de cancer, cu peste 10 organe țintă: sân, ovar, colon și rect, stomac, pancreas, prostată, rinichi, tiroidă, piele (melanom), uter, sistem endocrin și sistem nervos central.

Sindroame acoperite de panel

Indicații

Testarea se recomandă după evaluarea de către un medic genetician sau oncolog, în situații precum:

• Cancer la vârstă tânără: cancer de sân sub 45–50 de ani, cancer colorectal sau endometrial sub 50 de ani, cancer de prostată agresiv la vârstă tânără
• Cancere multiple la aceeași persoană, sau cancer bilateral (de exemplu, sân bilateral)
• Mai multe rude cu același tip de cancer sau cu cancere înrudite (sân și ovar, colon și endometru)
• Tipuri rare sau sugestive: cancer de sân la bărbat, cancer ovarian de tip epitelial non-mucinos la orice vârstă, cancer gastric difuz, carcinom tiroidian medular, feocromocitom sau paragangliom, carcinom corticosuprarenal, melanom uveal, mezoteliom fără expunere la azbest
• Polipoză: 10 sau mai mulți polipi adenomatoși cumulat, polipi hamartomatoși sau serați multipli
• Tumoră cu instabilitate microsatelitară (MSI) crescută sau pierderea expresiei proteinelor MMR la testarea imunohistochimică a tumorii
• Rude ale unei persoane cu variantă patogenă cunoscută (în aceste cazuri se preferă testarea țintită pentru varianta familială, mai rapidă și mai ieftină)
• Cancer nou diagnosticat, când rezultatul poate schimba tratamentul (de exemplu, cancer de ovar, pancreas, sân triplu negativ, prostată metastatic)
• Semne clinice sugestive pentru un sindrom: pete café-au-lait și neurofibroame, macrocefalie cu leziuni hamartomatoase, pigmentări periorale, leiomioame cutanate multiple, fibrofoliculoame

Recoltare

Metodă

Secvențiere de nouă generație (NGS) a regiunilor codante și a joncțiunilor exon–intron ale celor 54 de gene.

Variantele identificate se clasifică după criteriile ACMG/AMP în cinci categorii: patogenă, probabil patogenă, cu semnificație incertă (VUS), probabil benignă, benignă.

Valori de referință

Nu s-a identificat nicio variantă patogenă sau probabil patogenă în genele analizate.

Interpretarea rezultatelor

Rezultat negativ într-o familie cu variantă cunoscută („adevărat negativ"). Dacă în familie a fost deja identificată o variantă patogenă, iar persoana testată nu o are, riscul ei revine la cel al populației generale pentru cancerele asociate genei respective. Este singura situație în care un rezultat negativ este cu adevărat liniștitor.

Transmitere. Majoritatea sindroamelor din panel se transmit autozomal dominant: o persoană cu variantă patogenă are un risc de 50% de a o transmite fiecărui copil, indiferent de sex. Câteva afecțiuni apar doar când ambele copii ale genei sunt afectate (polipoza asociată MUTYH, CMMRD, anemia Fanconi). Purtătorii unei singure copii afectate pot avea, în unele cazuri, un risc moderat crescut de cancer.

Rezultatul se discută obligatoriu cu un medic genetician, care explică riscurile concrete, stabilește planul de supraveghere împreună cu oncologul și organizează testarea rudelor.

Limite și interferențe

• Testul nu poate spune dacă și când va apărea cancerul. Estimează riscul, care depinde și de alte gene, de stilul de viață și de factorii de mediu.
• Un rezultat negativ nu exclude o predispoziție ereditară. Există gene de predispoziție încă neidentificate, gene neincluse în panel și factori de risc poligenici care nu sunt evaluați.
• În funcție de metodă, nu sunt detectate: variantele intronice profunde și din regiunile reglatoare, unele rearanjamente complexe, inversiunile și mozaicismul de nivel scăzut.
• Variantele cu semnificație incertă sunt relativ frecvente în panelurile mari. Un panel larg crește șansa de a găsi ceva, dar și șansa de a obține rezultate greu de interpretat.
• Pentru unele gene din panel, riscurile de cancer și recomandările de supraveghere nu sunt complet stabilite. Utilitatea clinică diferă de la o genă la alta.
• Testul evaluează ADN-ul moștenit, nu modificările din tumoră. Nu înlocuiește testarea somatică (din țesutul tumoral), necesară pentru unele decizii terapeutice.
• După un transplant de măduvă osoasă sau o transfuzie recentă, ADN-ul din sânge poate proveni parțial de la donator. În aceste cazuri, testarea se face din altă probă (de exemplu, fibroblaste din piele).
• Clasificarea variantelor se bazează pe cunoștințele din momentul analizei și se poate modifica. Se recomandă reevaluarea periodică a rezultatului, mai ales pentru VUS.
• Testarea copiilor asimptomatici se face doar pentru sindroamele cu manifestare în copilărie (de exemplu, MEN2, sindromul Li-Fraumeni, polipoza adenomatoasă familială), la recomandarea medicului genetician.
• Rezultatul are implicații pentru întreaga familie. Consultul de genetică medicală, înainte și după testare, face parte din procedură.