Mutatia Factor Xlll (G102T)-risc trombofilie

Mutația factorului XIII (G102T) – risc trombofilic

Informații generale

Factorul XIII activat consolidează cheagul de fibrină și îi conferă rezistență la fibrinoliză, prin formarea de legături încrucișate între filamentele de fibrină, într-un proces de transpeptidare. Deficitul congenital de factor XIII se asociază cu diateză hemoragică severă.

La nivelul genei care codifică factorul XIII a fost identificat un polimorfism care, conform studiilor, are rol protector atât împotriva trombozelor arteriale, cât și a celor venoase.

Polimorfismul constă în substituția guaninei cu timidina la nivelul exonului 2 al genei FXIII-A, cu înlocuirea consecutivă a valinei cu leucina în poziția 34 a lanțului de aminoacizi (Val34Leu). Situsul este localizat la nivelul peptidului de activare (AP), la distanță de 3 aminoacizi față de locul de clivare al trombinei.

Mecanism molecular

Stabilitatea intracelulară și concentrația plasmatică ale factorului XIII-A sunt identice pentru variantele genetice, ceea ce indică absența unor diferențe în rata de sinteză și externalizare între forma mutantă și cea sălbatică.

Diferența apare la nivelul activării: eliberarea peptidului de activare de către trombină se produce semnificativ mai rapid în cazul alelei Leu34. Energia de interacțiune dintre varianta Leu și domeniile corespunzătoare ale trombinei, calculată prin modelare moleculară, este superioară celei dintre varianta Val și trombină. Prin urmare, activarea factorului XIII mutant se realizează mai rapid și necesită o cantitate mai mică de trombină.

Se presupune că varianta V34L este susceptibilă la o conversie accelerată, dar ineficientă, din zimogen în enzimă activată; depleția prematură ar putea explica efectul cardioprotector.

Suplimentar, mutația influențează formarea legăturilor încrucișate între monomerii de fibrină: transglutaminaza mutantă prezintă o activitate specifică mai mare decât varianta sălbatică, însă efectul catalitic crescut pare să se epuizeze înainte ca beneficiile asupra consolidării cheagului să se realizeze.

Date clinice

Tromboza venoasă profundă — o meta-analiză a 12 studii efectuate pe pacienți cu TVP și subiecți de control a demonstrat că varianta mutantă exercită un efect protector redus, dar semnificativ statistic.

Infarct miocardic — datele susțin un rol protector al polimorfismului Val34Leu, efectul fiind semnificativ mai mare la pacienții sub 50 de ani.

Risc hemoragic — unele studii indică o tendință crescută la sângerare, cu posibil risc mai mare pentru episoade spontane de hemoragie subconjunctivală. A fost raportată de asemenea o asociere între polimorfismul Val34Leu și hemoragia subarahnoidiană anevrismală.

Patologia sarcinii — genotipul 4G/4G PAI-1, statusul homozigot pentru Val34Leu sau homozigoția/heterozigoția compusă pentru ambele defecte se asociază cu pierderi de sarcină în trimestrul I, prin afectarea formării placentei.

Comunicarea și interpretarea rezultatelor

Se raportează prezența sau absența mutației Val34Leu, iar în caz de prezență se precizează genotipul: homozigot sau heterozigot.

La purtătorii mutației Val34Leu s-a constatat o incidență mai scăzută a trombozelor venoase și a infarctului miocardic față de persoanele fără această modificare. Conform datelor actuale, acești pacienți prezintă în schimb o tendință mai mare la sângerare. Unele studii au raportat și o incidență crescută a avorturilor recurente, în special în asociere cu mutația promotorului genei PAI-1.

Rezultatul se interpretează în context clinic și în corelație cu celelalte investigații ale panelului de trombofilie.