Leflunomid in ser

Leflunomid (teriflunomidă serică)

Ce este determinarea leflunomidului

Leflunomidul este un medicament antireumatic modificator de boală, aprobat în tratamentul poliartritei reumatoide și al artritei psoriazice, folosit în afara indicațiilor aprobate și în vasculite, precum și în profilaxia și tratamentul nefropatiei cu virus BK la pacienții cu transplant renal.

Leflunomidul este un promedicament: este metabolizat rapid și aproape complet, în peretele intestinal și în ficat, în metabolitul său activ, teriflunomida (cunoscută și sub denumirea de A77 1726). Aceasta inhibă dihidroorotat-dehidrogenaza, enzimă-cheie în sinteza de novo a pirimidinelor, cu efect antiproliferativ asupra limfocitelor activate, care depind de această cale pentru multiplicare.

Practic, ceea ce se dozează în ser este teriflunomida, nu leflunomidul, deoarece compusul-mamă este practic nedetectabil în circulație.

Teriflunomida are un timp de înjumătățire foarte lung, în medie peste 2 săptămâni, din cauza recirculării enterohepatice și a legării extensive de albumină. Farmacocinetica prezintă o variabilitate interindividuală marcată, astfel încât la aceeași doză concentrațiile serice pot diferi de câteva ori între pacienți — motivul principal pentru care monitorizarea terapeutică poate fi utilă.

Din cauza timpului de înjumătățire prelungit, teriflunomida poate persista în organism până la 2 ani după oprirea tratamentului, dacă nu se intervine. Eliminarea accelerată se realizează cu colestiramină sau cărbune activat, care întrerup circuitul enterohepatic și reduc timpul de înjumătățire la aproximativ o zi.

Teriflunomida este teratogenă. La pacientele care doresc o sarcină, precum și în cazul unei sarcini apărute sub tratament, se impune procedura de eliminare accelerată, urmată de verificarea concentrației serice.

Indicații

• monitorizarea terapeutică la pacienții aflați sub tratament cu leflunomid, în special în lipsa răspunsului clinic la doze uzuale;
• verificarea complianței la tratament;
• evaluarea eliminării medicamentului la pacienții care necesită epurare rapidă: dorința de sarcină, sarcină apărută sub tratament, reacții adverse severe, intervenție chirurgicală majoră, infecție gravă, trecerea la un alt tratament imunosupresor;
• documentarea atingerii pragului de siguranță înaintea concepției.

Recoltare

Important — procesare după recoltare

• După centrifugare, serul se separă și se congelează imediat.
• Proba se păstrează și se transportă congelată, la −20 °C.
• Cantitatea necesară este de minimum 1 mL ser.

Metodă

Cromatografie de lichide cuplată cu spectrometrie de masă în tandem (LC-MS/MS).

Valori de referință

Interval terapeutic: 6–100 mg/L.

Prag pentru eliminarea completă a medicamentului: sub 0,02 mg/L (20 ng/mL), confirmat prin două determinări independente, efectuate la interval de cel puțin 2 săptămâni. Acesta este pragul recomandat pentru pacientele care anticipează o sarcină.

Interpretarea rezultatelor

Concentrații sub intervalul terapeutic, la un pacient fără răspuns clinic, sugerează fie o complianță redusă, fie o expunere insuficientă prin particularități farmacocinetice — metabolizare rapidă, circuit enterohepatic diminuat, interacțiuni medicamentoase. Ele pot justifica ajustarea dozei.

Concentrații în interval, la un pacient fără răspuns clinic, indică o rezistență reală la tratament și orientează spre schimbarea clasei terapeutice, nu spre creșterea dozei.

Concentrații mari nu se corelează bine cu apariția reacțiilor adverse. Diareea, hipertensiunea arterială, creșterea transaminazelor, leucopenia, neuropatia periferică și pneumonita interstițială pot apărea la orice nivel seric, motiv pentru care monitorizarea concentrației nu înlocuiește supravegherea clinică și de laborator a toxicității — hemogramă, transaminaze, tensiune arterială.

În contextul eliminării accelerate: procedura constă în administrarea de colestiramină, 8 g de trei ori pe zi timp de 11 zile, sau de cărbune activat, 50 g la 12 ore timp de 11 zile. Verificarea se face prin două determinări succesive, la cel puțin 2 săptămâni interval, ambele sub 0,02 mg/L. O singură valoare sub prag nu este suficientă, din cauza posibilei redistribuiri din depozitele tisulare.

Limite și interferențe

• Rezultatul nu este interpretabil fără cunoașterea dozei și a datei ultimei administrări.
• Reacțiile adverse nu se corelează cu concentrația serică; o valoare în interval nu exclude toxicitatea, iar o valoare mare nu o anunță.
• Concentrația serică reflectă expunerea sistemică, nu efectul asupra țesutului-țintă.
• Colestiramina, cărbunele activat și rășinile schimbătoare de ioni administrate din alte motive scad artificial concentrația.
• Hipoalbuminemia modifică fracțiunea liberă a medicamentului, fără ca determinarea concentrației totale să reflecte această schimbare.
• Hemoliza și lipemia interferează cu determinarea.
• În cazul procedurii de eliminare accelerată, o singură valoare sub pragul de 0,02 mg/L nu confirmă epurarea completă.
• Rezultatele obținute prin metode diferite nu sunt comparabile; monitorizarea unui pacient se face în același laborator.