Aciduria argininosuccinica (ASL) – Secventiere

Aciduria argininosuccinică (deficitul de ASL) – secvențierea genei ASL

Ce este aciduria argininosuccinică

Aciduria argininosuccinică (deficitul de argininosuccinat-liază, ASL) este o boală metabolică moștenită din grupa bolilor ciclului ureei. Din cauza ei, amoniacul se acumulează în sânge.

Ciclul ureei. Amoniacul se formează în organism la descompunerea proteinelor. La concentrații mari este toxic, iar sistemul nervos este cel mai sensibil la el. Ficatul transformă amoniacul în uree, care se elimină prin urină, printr-o succesiune de reacții numită ciclul ureei.

Enzima ASL. Gena ASL conține instrucțiunile pentru enzima argininosuccinat-liază, care realizează a patra etapă a ciclului ureei. Enzima scindează acidul argininosuccinic în arginină și fumarat. Când gena are variante patogene (mutații), enzima lipsește sau funcționează insuficient. Atunci:

• acidul argininosuccinic se acumulează și se elimină în cantitate mare prin urină;
• azotul nu mai este procesat eficient și se acumulează sub formă de amoniac (hiperamoniemie);
• în sânge cresc citrulina și glutamina, iar arginina scade.

Cum se moștenește. Boala se transmite autozomal recesiv:

• persoana bolnavă are variante patogene pe ambele copii ale genei ASL, câte una de la fiecare părinte;
• părinții sunt de obicei purtători sănătoși;
• la fiecare sarcină, un cuplu de purtători are un risc de 25% să aibă un copil bolnav.

Boala apare la aproximativ 1 din 70.000 până la 1 din 218.000 de nou-născuți. Cele mai multe cazuri sunt depistate imediat după naștere, prin screeningul neonatal.

Formele bolii:

Pe termen lung, pot apărea și alte probleme, inclusiv la pacienții fără crize repetate de hiperamoniemie:

• întârziere în dezvoltare și dizabilitate intelectuală;
• afectare hepatică progresivă (ficat mărit, fibroză, transaminaze crescute);
• hipertensiune arterială;
• leziuni ale pielii;
• păr fragil, care se rupe ușor (trichorrhexis nodosa);
• aversiune față de proteine, vărsături, tulburări de echilibru.

Testul genetic. Secvențierea genei ASL identifică variantele patogene care produc boala. Astfel, testul confirmă diagnosticul la nivel molecular, după ce analizele biochimice l-au sugerat.

Indicații

Medicul (de obicei genetician, pediatru sau specialist în boli metabolice) poate recomanda secvențierea genei ASL în următoarele situații:

• confirmarea diagnosticului după un rezultat pozitiv la screeningul neonatal care sugerează deficitul de ASL;
• confirmarea diagnosticului la persoane cu semne de boală:
  • hiperamoniemie;
  • acid argininosuccinic crescut în urină sau în plasmă, la aminoacizii în plasmă sau la aminoacizii în urină;
  • întârziere în dezvoltare, convulsii, afectare hepatică, păr fragil;
• istoric familial de acidurie argininosuccinică:
  • testarea rudelor;
  • identificarea purtătorilor;
• sfatul genetic și planificarea unei sarcini, inclusiv în vederea unui diagnostic prenatal, când variantele din familie sunt cunoscute.

Testul nu este indicat la persoanele fără simptome, fără istoric familial și cu screening neonatal normal.

Pregătirea pacientului

Nu este necesară o pregătire specială. Recoltarea se poate face în orice moment al zilei, fără repaus alimentar.

Este necesară semnarea consimțământului informat pentru testarea genetică. Se recomandă consultul genetic înainte și după test.

Menționați laboratorului:

• motivul testării (screening neonatal pozitiv, simptome, istoric familial);
• rezultatele analizelor biochimice anterioare: amoniacul, aminoacizii, acidul argininosuccinic;
• variantele genetice deja identificate în familie, dacă există;
• dacă pacientul a primit o transfuzie de sânge recent sau a avut un transplant de măduvă osoasă.

Recoltare

Metodă

Testul se face prin secvențiere de nouă generație (NGS) a genei ASL:

• se analizează regiunile codificatoare ale genei și zonele vecine acestora;
• regiunile acoperite insuficient se verifică prin secvențiere Sanger;
• variantele relevante se confirmă printr-o a doua metodă;
• în funcție de laborator, analiza poate include și detectarea deleţiilor sau duplicațiilor (variații ale numărului de copii, CNV).

Variantele identificate se clasifică după standardele internaționale (ACMG): patogene, probabil patogene, cu semnificație incertă, probabil benigne sau benigne.

Valori de referință

Rezultatul nu este numeric. Se raportează astfel:

Transformarea unităților de măsură

Nu se aplică. Rezultatul este calitativ și descrie variantele genetice identificate.

Interpretarea rezultatelor

Două variante patogene (pe ambele copii ale genei) confirmă diagnosticul de acidurie argininosuccinică. Ele pot fi:

• identice (homozigot);
• diferite (heterozigot compus).

Diagnosticul permite:

• începerea sau ajustarea tratamentului:
  • dietă cu restricție de proteine;
  • suplimente de arginină;
  • medicamente care elimină azotul;
  • în unele cazuri, transplant hepatic;
• testarea țintită a rudelor;
• sfatul genetic și diagnosticul prenatal în sarcinile următoare.

O singură variantă patogenă, la o persoană fără simptome, indică de obicei starea de purtător. Purtătorii nu fac boala, dar o pot transmite copiilor. La o persoană cu simptome și o singură variantă identificată, medicul poate recomanda investigații suplimentare, deoarece a doua variantă poate fi într-o regiune neanalizată.

O variantă cu semnificație incertă (VUS) nu confirmă și nu exclude diagnosticul. Interpretarea ei se poate schimba pe măsură ce apar date științifice noi. Medicul o corelează cu analizele biochimice și cu tabloul clinic.

Un rezultat negativ face puțin probabil deficitul de ASL. Totuși, nu îl exclude complet dacă analizele biochimice sunt sugestive, pentru că unele variante (din regiunile reglatoare sau intronice profunde) nu sunt detectate de test.

Analize asociate. Rezultatul genetic se interpretează împreună cu:

• amoniacul seric;
• aminoacizii în plasmă: citrulina crescută, acidul argininosuccinic prezent, arginina scăzută;
• aminoacizii în urină: acidul argininosuccinic crescut;
• acizii organici în urină, inclusiv acidul orotic;
• TGO și TGP, pentru monitorizarea ficatului.

Limite și interferențe

Bibliografie

1. MedlinePlus Genetics. Argininosuccinic aciduria. U.S. National Library of Medicine.
2. MSD Manual Professional Version. Urea Cycle Disorders. Merck & Co., 2026.
3. Michigan Medicine Laboratories (MLabs). ASL Gene Sequencing. Test catalog, 2026.