Vitamina B12 (cobalamină)

Informații generale

Cobalamina este alcătuită dintr-un tetrapirol plan cu un atom de cobalt central, o grupare nucleotidică (5,6-dimetilbenzimidazol) situată sub planul moleculei și o grupare prostetică deasupra acestuia.

În funcție de gruparea prostetică se disting mai multe forme:

• metilcobalamina — predomină în plasmă și în citoplasmă
• adenozilcobalamina — predomină intramitocondrial
• ciancobalamina — preparat farmacologic stabil, care necesită conversie în celelalte forme pentru a deveni activ metabolic

Rol metabolic

Pentru a deveni activă, cobalamina trebuie redusă din starea naturală oxidată. Forma redusă participă la două reacții:

• transformarea metilmalonil-CoA în succinil-CoA, parte a oxidării acizilor grași, catalizată de metilmalonil-CoA mutază
• metilarea homocisteinei la metionină, catalizată de metionin sintetază, reacție care necesită metiltetrahidrofolat, cu metilcobalamina drept cofactor

Deficitul determină acumularea de metilmalonil-CoA, homocisteină și metiltetrahidrofolat, cu scăderea formei active — tetrahidrofolatul.

Consecința este alterarea sintezei de ADN și oprirea precursorilor hematopoietici în diferite stadii ale interfazei, cu apariția anemiei megaloblastice, care se poate asocia cu leziuni ireversibile ale sistemului nervos central, prin deficit de metilare a proteinelor neuronale.

Absorbția și transportul

Sursa alimentară este reprezentată exclusiv de produsele animale: carne, lactate, ouă.

Parcursul cobalaminei presupune mai multe etape, fiecare reprezentând un punct posibil de întrerupere:

1. eliberarea din proteinele alimentare de către pepsină, la pH-ul acid gastric
2. legarea de transcobalamina I salivară
3. eliberarea în duoden sub acțiunea proteazelor pancreatice și legarea de factorul intrinsec, produs de celulele parietale gastrice
4. endocitarea complexului cobalamină-factor intrinsec la nivelul celulelor ileale, prin cubilină și megalină
5. legarea de transcobalamina II, sintetizată hepatic, și trecerea în circulație la câteva ore de la ingestie

Aproximativ 70% din cobalamina plasmatică circulă legată de transcobalamina I, complex care nu este preluat de țesuturi, cu timp de înjumătățire de 9–10 zile.

Conținutul total al organismului este de aproximativ 2,5 mg la adult, în timp ce pierderile zilnice, biliare și urinare, sunt de doar 1 µg.

Această disproporție explică de ce deficitul nutrițional pur este extrem de rar și se instalează în ani, nu în săptămâni.

Malabsorbția intestinală reprezintă principala cauză de deficit, deficitul de aport fiind limitat la vegetarianismul strict, la copiii născuți din mame cu deficiență și la dietele restrictive din fenilcetonurie.

Recomandări pentru determinare

• anemie megaloblastică
• gastrită atrofică cronică
• gastrectomie
• boli ale ileonului terminal — boală Crohn, limfom, rezecție
• alcoolism cronic
• dietă vegetariană prelungită, de ani de zile
• administrare îndelungată de inhibitori ai pompei de protoni sau blocanți ai receptorilor H2
• pacienți cu SIDA

Interpretarea rezultatelor

Valori scăzute

Corespund fie unui deficit subclinic, biochimic, fie unui deficit clinic manifest, cu anemie megaloblastică și/sau manifestări neurologice.

Cauze gastrice

• anemia pernicioasă — boală autoimună cu atrofia corpului și fundului gastric, pierderea factorului intrinsec și prezența autoanticorpilor anti-celule parietale gastrice și anti-factor intrinsec
• deficiența ereditară de factor intrinsec
• malabsorbția vitaminei B12 din alimente: chirurgie gastrică, gastrită atrofică cronică cu aclorhidrie la vârstnici, infecție cu Helicobacter pylori

Cauze pancreatice și de mediu digestiv

• insuficiență pancreatică
• sindrom Zollinger-Ellison

Competiție biologică pentru vitamina B12

• proliferare bacteriană a intestinului subțire, prin anomalii structurale (diverticuli, stricturi, fistule, ansă oarbă) sau de motilitate (disfuncția autonomă din diabet)
• infestare cu Diphyllobothrium latum

Boli ileale

• sprue tropical, boli inflamatorii intestinale, boală celiacă
• rezecții ileale, by-pass jejuno-ileal pentru obezitate
• radioterapie cu afectarea ileonului
• boli infiltrative — limfom, sclerodermie
• malabsorbția familială selectivă (sindrom Imerslund-Gräsbeck)

Cauze medicamentoase și toxice

Alcool, colchicină, metformin, neomicină, colestiramină, acid paraaminosalicilic.

Cauze rare

Hipotiroidism primar — jumătate dintre pacienți dezvoltă aclorhidrie —, deficit sever de transcobalamină I, infecție HIV, tratament anticonvulsivant, contraceptive orale, mielom multiplu, scleroză multiplă, leucemie cu celule păroase, anemie aplastică, mielodisplazie, hemoglobinurie paroxistică nocturnă, boala Gaucher, hemodializă.

Există și forme idiopatice.

Valori crescute

• insuficiență renală
• tratament cu vitamina B12
• afecțiuni hematologice — leucemie mieloidă cronică, leucemie acută promielocitară, leucemie limfatică cronică, unele cazuri de leucemie monocitară, policitemia vera
• cancer metastatic, frecvent cu reacție leucemoidă sau afectare hepatică
• hepatom, cu creștere marcată a transcobalaminei I
• hepatită acută sau cronică, ciroză
• insuficiență cardiacă congestivă severă, diabet, obezitate, BPOC
• autoanticorpi anti-transcobalamină II, situație rară

Conduita în caz de valori scăzute

Se recomandă determinarea autoanticorpilor anti-celule parietale gastrice și anti-factor intrinsec, pentru stabilirea cauzei deficitului.

Pacienții fără autoanticorpi, precum și cei cu suspiciune clinică de deficit dar cu valori la limita inferioară, necesită investigații suplimentare: holotranscobalamina (vitamina B12 activă), homocisteina plasmatică sau acidul metilmalonic seric.

Limite și interferențe

Rezultate fals scăzute, fără semne de deficiență

• sarcină, trimestrele II și III — valorile se normalizează la câteva zile după naștere
• deficit de folați — valorile se normalizează după tratamentul cu folați; necesită diferențiere de deficitul combinat al ambelor vitamine
• infecție HIV, mielom multiplu, scleroză multiplă

Rezultate fals normale

Există pacienți vârstnici cu semne și simptome clare de deficiență, dar cu valori serice normale, din motive neelucidate.

Aceeași situație apare în asocierea leucemiei mieloide cronice cu anemia pernicioasă.

Medicamente

Scăderi: anticonvulsivante, acid ascorbic, colestiramină, clorpromazină, colchicină, metformin, neomicină, octreotid, contraceptive orale, ranitidină, rifampicină.

Creșteri: cloralhidrat, omeprazol.

Interferențe analitice

La pacienții aflați sub tratament cu biotină în doze peste 5 mg/zi, recoltarea se efectuează la cel puțin 8 ore de la ultima administrare.

În cazuri izolate, titrurile mari de anticorpi anti-streptavidină sau anti-ruteniu pot genera interferențe, cu rezultate neconcludente.