Cardiomiopatia prin non-compactare a ventriculului stang – panel de 10 de gene NGS

Profil genetic pentru cardiomiopatia de ventricul stâng prin noncompactare (10 gene)

Ce este profilul genetic pentru noncompactarea ventriculului stâng

Noncompactarea ventriculului stâng (NCVS) este o modificare a structurii mușchiului cardiac, cu două trăsături:

• pe fața interioară a ventriculului stâng apar trabecule proeminente (coloane musculare), separate de spații adânci (recese) care comunică cu cavitatea ventriculului;
• peretele are un strat exterior compact, subțire și un strat interior „necompactat”, format din aceste trabecule și recese.

Uneori este afectat și ventriculul drept. Modificarea poate exista cu sau fără scăderea funcției ventriculului stâng.

Clasificarea s-a schimbat. Ghidul Societății Europene de Cardiologie din 2023 nu mai consideră NCVS o cardiomiopatie separată. O consideră o trăsătură morfologică (fenotipică), care poate apărea izolat sau asociată cu alte cardiomiopatii (dilatativă, hipertrofică, restrictivă) sau cu alte anomalii de dezvoltare. Ghidul recomandă termenul „hipertrabeculare”, mai ales când modificarea este trecătoare sau apare la vârsta adultă.

Trabeculare excesivă poate apărea și fără o boală genetică:

• la sportivi;
• în sarcină;
• în insuficiența cardiacă;
• în unele boli hematologice (de exemplu, talasemia).

Din acest motiv, diagnosticul se pune în context clinic, iar simpla prezență a trabeculelor nu este suficientă.

Manifestări clinice. Sunt foarte variate:

• insuficiență cardiacă: dispnee, edeme ale gambelor, oboseală, toleranță scăzută la efort;
• disfuncție de ventricul stâng;
• aritmii, inclusiv tahicardie ventriculară;
• tromboembolism (accident vascular cerebral);
• moarte subită.

La copii:

• NCVS este prezentă la cel puțin 5% dintre copiii cu cardiomiopatie;
• se asociază mai des cu defecte cardiace congenitale și cu simptome neuromusculare;
• prognosticul depinde de cardiomiopatia asociată. Riscul de deces sau transplant este mai mare când NCVS se asociază cu fenotip dilatativ decât în forma izolată, iar cele mai multe evenimente apar în primul an după diagnostic.

Cauza genetică:

• NCVS este frecvent o trăsătură familială: 17–50% dintre pacienți au o rudă cu cardiomiopatie;
• la adulți, transmiterea este de obicei autozomal dominantă, prin gene ale sarcomerului;
• la copii, bolile cu transmitere legată de cromozomul X sunt mai frecvente, de exemplu sindromul Barth, produs de gena TAZ.

Genele implicate:

• cel mai des sunt implicate genele sarcomerului, mai ales MYH7 (aproximativ 11% dintre adulți și 19% dintre copii, într-o cohortă mare olandeză) și MYBPC3;
• alte gene raportate: HCN4, ACTC1, TNNT2, TPM1.

Genele analizate (10): ACTC1, CASQ2, HCN4, LDB3, MYBPC3, MYH7, PRDM16, TAZ, TNNT2, TPM1.

Indicații

• Diagnostic sigur de noncompactare (hipertrabeculare), mai ales dacă se asociază cu:
  • disfuncție a ventriculului stâng;
  • altă cardiomiopatie (dilatativă, hipertrofică, restrictivă);
  • trăsături sindromice (de exemplu, simptome neuromusculare);
  • istoric familial de cardiomiopatie.
• Copiii cu NCVS, la care proporția cazurilor genetice este mai mare. La ei se iau în calcul și sindroamele legate de X (sindromul Barth).
• Testarea nu se limitează la pacienții cu istoric familial. Variante se găsesc și la aproximativ 18% dintre pacienții fără istoric familial.

Testul se face cu consiliere genetică, la recomandarea medicului cardiolog sau a medicului genetician.

Pregătirea pacientului

Nu este necesară o pregătire specială.

Recoltare

Metodă

Analiza genetică moleculară a celor 10 gene din panel.

Valori de referință

Nu au fost identificate variante patogene sau probabil patogene în genele analizate.

Interpretarea rezultatelor

Variantă patogenă sau probabil patogenă. Confirmă cauza genetică și permite testarea țintită a rudelor. Testarea genetică a rudelor identifică purtătorii mult mai bine decât examenul cardiologic singur. Într-un studiu, varianta familială a fost găsită la 58% dintre rudele testate, iar examenul clinic singur a găsit semne de cardiomiopatie la doar 29% dintre rude. Ce înseamnă pentru familie:

• rudele purtătoare au adesea forme mai ușoare, care pot fi urmărite și tratate din timp;
• rudele fără variantă pot fi, de regulă, scoase din urmărire, la decizia medicului.

Variantă cu semnificație incertă (VUS). Nu se folosește pentru decizii clinice sau pentru testarea rudelor.

Nicio variantă patogenă identificată. Este rezultatul cel mai frecvent. O variantă cauzală se găsește la aproximativ o treime dintre pacienți: 32% într-o cohortă de 327 de pacienți, iar în literatură între 17 și 41%, în funcție de pacienții selectați și de genele analizate. La pacienții cu noncompactare izolată, fără disfuncție ventriculară și fără trăsături sindromice, randamentul este foarte mic. Un rezultat negativ nu exclude o cauză genetică, iar rudele de gradul I se evaluează cardiologic.

Tratamentul depinde de fenotip:

• în prezența disfuncției ventriculare, se tratează insuficiența cardiacă: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), beta-blocante, diuretice;
• anticoagularea se face când există risc tromboembolic;
• în formele severe, poate fi necesar transplantul cardiac.

Rezultatul se interpretează de medicul cardiolog sau de medicul genetician, în cadrul consilierii genetice.

Limite și interferențe

• Panelul este restrâns (10 gene). Nu include TTN, una dintre genele frecvent implicate la adulții cu NCVS (aproximativ 7% într-o cohortă), și nici alte gene ale cardiomiopatiilor asociate. Pentru o evaluare extinsă se poate folosi un panel de cardiomiopatii mai larg.
• Trabecularea excesivă apare și la persoane sănătoase sau în situații fiziologice (sport, sarcină). Rezultatul genetic se interpretează în context clinic.
• Penetranța variabilă face ca purtătorii să aibă forme diferite de boală.
• Proba recoltată pe heparină nu este acceptată.

Bibliografie:

1. Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023;44(37):3503–3626. doi:10.1093/eurheartj/ehad194
2. van Waning JI, Caliskan K, Hoedemaekers YM, et al. Genetics, clinical features, and long-term outcome of noncompaction cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2018;71(6):711–722.
3. Pediatric Cardiomyopathy Registry Investigators. Cardiomyopathy phenotypes and outcomes for children with left ventricular myocardial noncompaction: results from the Pediatric Cardiomyopathy Registry. J Card Fail.2015;21(11):877–884. doi:10.1016/j.cardfail.2015.06.381
4. Di Lisi D, Macaione F, Damiani F, et al. What happened to the left ventricular non-compaction cardiomyopathy? To be or not to be: this is the question. Curr Probl Cardiol. 2024;49(11):102787.
5. Cannie D, Elliott P. The genetics of left ventricular non-compaction. Manuscris, UCL Discovery.