Cardiopatia structurala congenitala – panel 91 gene – NGS

Panel genetic pentru defecte cardiace congenitale (91 de gene)

Ce este panelul genetic pentru defecte cardiace congenitale

Defectele cardiace congenitale sunt malformații ale inimii prezente de la naștere:

• afectează aproape 1% dintre nou-născuți;
• cel mai frecvent defect este defectul septal ventricular;
• aproximativ 1 din 4 copii cu un defect cardiac are o formă critică;
• sunt una dintre principalele cauze de îmbolnăvire și deces la sugari, prin malformații.

Datorită tratamentului actual, aproximativ 90% dintre copiii cu malformații cardiace ajung la vârsta adultă.

Ce defecte pot fi produse de cauze genetice:

• defectul septal atrial și ventricular;
• tetralogia Fallot;
• transpoziția vaselor mari;
• sindromul de cord stâng hipoplazic;
• stenoza aortică și pulmonară;
• defectele conotruncale;
• anomalia Ebstein;
• heterotaxia (așezarea anormală a organelor în torace și abdomen).

Cauzele sunt diverse. Cele mai multe defecte cardiace congenitale sunt izolate și sporadice, iar la multe dintre ele cauza rămâne neidentificată. Cauzele cunoscute sunt:

• anomaliile cromozomiale, de exemplu sindromul Down (trisomia 21), în care aproximativ jumătate dintre copii au un defect cardiac, și sindromul Turner;
• delețiile sau duplicațiile mici de cromozom (CNV), de exemplu deleția 22q11.2 (sindromul DiGeorge). Sunt prezente la până la ~10% dintre copiii cu defect cardiac nesindromic;
• variantele într-o singură genă, care explică aproximativ 2–5% dintre defectele izolate;
• variantele noi (de novo), care explică aproximativ 3% dintre defectele izolate și aproximativ 28% dintre defectele asociate cu întârzieri de neurodezvoltare sau alte malformații.

Panelul analizează 91 de gene implicate în defecte cardiace congenitale izolate și în sindroame genetice cu afectare cardiacă.

Genele analizate (91): ACTC1, ACVR2B, ADAMTS10, ARHGAP31, BMPR2, BRAF, CBL, CFAP53, CHD7, CITED2, CREBBP, CRELD1, DNAH11, DNAH5, DNAI1, DOCK6, DTNA, EHMT1, ELN, EOGT, EP300, EVC, EVC2, FBN1, FBN2, FLNA, FOXC1, FOXH1, FOXP1, GATA4, GATA5, GATA6, GDF1, GJA1, GPC3, HRAS, JAG1, KDM6A, KMT2D, KRAS, LEFTY2, LZTR1, MAP2K1, MAP2K2, MED12, MED13L, MGP, MMP21, MRAS, MYH11, MYH6, NF1, NIPBL, NKX2-5, NKX2-6, NODAL, NOTCH1, NOTCH2, NPHP4, NR2F2, NRAS, NSD1, PITX2, PKD1L1, PPP1CB, PTPN11, RAF1, RBM10, RBPJ, RIT1, RRAS, SALL1, SALL4, SEMA3E, SHOC2, SMAD6, SOS1, SOS2, SPRED1, TAB2, TBX1, TBX20, TBX3, TBX5, TFAP2B, TGFBR1, TGFBR2, TLL1, ZEB2, ZFPM2, ZIC3.

Sindroamele incluse:

• sindromul Noonan și alte RASopatii (sindromul Costello). Cel mai des, sindromul Noonan produce stenoză de valvă pulmonară, iar la unii pacienți cardiomiopatie hipertrofică. Genele principale sunt PTPN11 (aproximativ 50% dintre cazuri), SOS1 (10–15%), RAF1 și RIT1 (aproximativ 5% fiecare);
• sindromul Alagille: stenoză pulmonară, defect septal ventricular, tetralogie Fallot, afectare hepatică. Peste 90% dintre cazuri sunt produse de variante în JAG1, rar în NOTCH2;
• sindromul Holt-Oram: anomalii ale membrelor superioare și, la aproximativ 75% dintre pacienți, defecte cardiace (defect septal atrial sau ventricular, tulburări de conducere). Este produs de gena TBX5;
• sindromul CHARGE: colobom, atrezie coanală, defecte cardiace, anomalii ale urechii. Cele mai multe cazuri sunt produse de gena CHD7;
• sindromul Williams-Beuren: stenoză aortică supravalvulară, legată de gena ELN;
• sindromul de heterotaxie;
• alte sindroame: Adams-Oliver, Char, Cornelia de Lange, Ellis-van Creveld, Kabuki, Keutel, Kleefstra, Loeys-Dietz, Lujan-Fryns și Mowat-Wilson.

Simptome posibile ale unui defect cardiac congenital:

• cianoză (colorație albăstruie a pielii, buzelor și unghiilor);
• dispnee;
• respirație și puls rapide;
• edeme;
• oboseală;
• toleranță scăzută la efort, sincope.

Indicații

• Copii născuți cu un defect cardiac congenital, mai ales când:
  • defectul se asociază cu alte malformații;
  • defectul se asociază cu trăsături faciale particulare;
  • copilul are întârziere de neurodezvoltare.
• Suspiciunea unui sindrom genetic cu afectare cardiacă: Noonan, Alagille, Holt-Oram, CHARGE, Kabuki și altele.
• Copii cu întârziere de neurodezvoltare care pot avea asociată o boală cardiacă ereditară.
• Persoane cu defect cardiac congenital sau cu istoric familial care își planifică o familie și doresc să afle riscul de transmitere.

Testul se face cu consiliere genetică, la recomandarea medicului cardiolog pediatru, a medicului genetician sau a medicului neonatolog.

Pregătirea pacientului

Nu este necesară o pregătire specială.

Recoltare

Metodă

Analiza genetică moleculară a celor 91 de gene din panel.

Valori de referință

Nu au fost identificate variante patogene sau probabil patogene în genele analizate.

Interpretarea rezultatelor

Variantă patogenă sau probabil patogenă. Confirmă cauza genetică a defectului cardiac. Diagnosticul genetic:

• ajută la căutarea altor afectări asociate sindromului (de exemplu, ficatul în sindromul Alagille, auzul și vederea în sindromul CHARGE);
• ajută la urmărirea neurodezvoltării;
• orientează îngrijirea pe termen lung;
• permite consilierea genetică a familiei, inclusiv estimarea riscului de recurență și testarea țintită a rudelor.

Riscul de transmitere depinde de sindrom. Multe dintre sindroamele incluse au transmitere autozomal dominantă, dar apar adesea prin variante noi, fără istoric familial. De exemplu, în sindromul Alagille, 30–50% dintre cazuri sunt moștenite de la un părinte, iar restul sunt variante noi.

Variantă cu semnificație incertă (VUS). Nu se folosește pentru decizii clinice sau pentru testarea rudelor. Interpretarea variantelor este una dintre principalele dificultăți ale testării genetice în defectele cardiace congenitale.

Nicio variantă patogenă identificată. Nu exclude o cauză genetică. Cele mai multe defecte cardiace congenitale nu au o cauză genetică identificabilă cu testele actuale. În plus, panelul nu detectează anomaliile cromozomiale și microdelețiile (vezi Limite și interferențe).

Rezultatul se interpretează de medicul genetician sau de medicul cardiolog pediatru, în cadrul consilierii genetice.

Limite și interferențe

• Panelul nu detectează anomaliile cromozomiale (trisomia 21, sindromul Turner). Pentru acestea este necesar cariotipul.
• Panelul nu detectează de obicei microdelețiile cromozomiale, cum sunt:
  • deleția 22q11.2 (sindromul DiGeorge), care include gena TBX1;
  • deleția 7q11.23 (sindromul Williams-Beuren), care cuprinde 25–27 de gene, inclusiv ELN.

  Aceste delețiile se detectează prin analiză cromozomială microarray (cariotip molecular – array CGH) sau prin FISH. Panelul identifică în aceste gene doar variantele punctiforme.

• Rezultatul este limitat la cele 91 de gene analizate.
• Variantele cu semnificație incertă sunt frecvente în panelurile mari.
• Proba recoltată pe heparină nu este acceptată.

Bibliografie:

1. Centers for Disease Control and Prevention. Data and Statistics on Congenital Heart Defects. Actualizat decembrie 2025.
2. Pierpont ME, Brueckner M, Chung WK, et al. Genetic basis for congenital heart disease: revisited. A scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2018. doi:10.1161/CIR.0000000000000606
3. Andreassi MG. Genetic Architecture of Congenital Heart Disease: An Update and Future Challenges (comentariu la declarația AHA). American Heart Association – Professional Heart Daily.
4. MedlinePlus Genetics (U.S. National Library of Medicine): Williams syndrome; 22q11.2 deletion syndrome; Noonan syndrome; Alagille syndrome; Holt-Oram syndrome; CHARGE syndrome; Down syndrome.