Cardiomiopatia hipertrofica – panel 60 de gene NGS

Profil genetic pentru cardiomiopatia hipertrofică (60 de gene)

Ce este profilul genetic pentru cardiomiopatia hipertrofică

Cardiomiopatia hipertrofică (CMH) este o boală primară a mușchiului cardiac. Peretele ventriculului stâng se îngroașă (hipertrofie), fără să existe o altă cauză care să explice îngroșarea, de exemplu hipertensiunea arterială sau o boală de valvă. Este cea mai frecventă boală cardiacă monogenică: afectează aproximativ 1 din 200 până la 1 din 500 de adulți.

Diagnosticul la adult se pune la o grosime maximă a peretelui ventricular de cel puțin 15 mm, la ecocardiografie sau RMN. La persoanele cu istoric familial sau cu o variantă patogenă cunoscută, pragul este de 13 mm.

Caracteristici:

• hipertrofia este de obicei asimetrică și afectează mai ales septul interventricular, în porțiunea lui superioară;
• obstrucția la ieșirea din ventriculul stâng apare la aproximativ două treimi dintre pacienți (formă obstructivă);
• mușchiul cardiac este rigid și se umple greu (disfuncție diastolică), deși contracția este de obicei păstrată;
• pe ECG apar frecvent semne de hipertrofie ventriculară stângă cu modificări de repolarizare (segment ST, unde T negative profunde), unde Q și semne de mărire a atriului stâng.

Simptomele apar de obicei între 30 și 50 de ani și sunt legate de efort:

• dispnee (lipsă de aer);
• durere toracică;
• palpitații;
• sincope.

Sincopa la efort semnalează un risc mai mare de moarte subită. CMH este o cauză relativ frecventă de moarte subită la tinerii sportivi și poate rămâne nediagnosticată până atunci. Cu tratamentul actual, mortalitatea anuală a scăzut la aproximativ 0,5%. Riscul rămâne mai mare la copii și la pacienții cu risc crescut.

Cauza genetică:

• de cele mai multe ori, boala este produsă de variante în genele sarcomerului, unitatea contractilă a mușchiului cardiac;
• printre pacienții la care se găsește o variantă sarcomerică, genele MYH7, MYBPC3, TNNT2 și TNNI3 explică aproximativ 90% dintre cazuri. MYBPC3 și MYH7 singure explică aproximativ 83%;
• pacienții cu o variantă sarcomerică au, în medie, debut mai precoce, hipertrofie mai severă, mai multă fibroză și un risc mai mare de aritmii și insuficiență cardiacă.

Transmiterea și penetranța:

• formele sarcomerice se transmit de obicei autozomal dominant: un părinte purtător are un risc de 50% să transmită varianta fiecărui copil;
• penetranța și expresia bolii variază mult, chiar în aceeași familie. Penetranța este mai mare la bărbați și la purtătorii cu modificări pe ECG și este cea mai mică la purtătorii TNNI3.

Boli care imită CMH (fenocopii) au cauză, evoluție și tratament diferite:

• boala Fabry (GLA);
• amiloidoza cu transtiretină (TTR);
• sindromul PRKAG2;
• boala Danon (LAMP2);
• RASopatiile, de exemplu sindromul Noonan (PTPN11, RAF1, SOS1 și altele).

Testarea genetică ajută la diferențierea lor și la alegerea tratamentului. De exemplu, tafamidis în amiloidoza cu transtiretină.

Genele analizate (60): ABCC9, ACADVL, ACTC1, ACTN2, AGL, ALMS1, ANKRD1, BAG3, BRAF, CACNA1C, CAV3, CALR3, CBL, CHRM2, CPT2, CSRP3, CTF1, DES, ELAC2, FHL1, FHL2, FLNC, GAA, GATA4, GLA, HRAS, JPH2, KRAS, LAMP2, LDB3, MAP2K1, MAP2K2, MTO1, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYL2, MYL3, MYLK2, MYOM1, MYOZ2, MYPN, NEXN, NF1, PLN, PDLIM5, PRKAG2, PTPN11, RAF1, RASA1, SHOC2, SOS1, SPRED1, TCAP, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTR, VCL.

Panelul include cele 8 gene sarcomerice principale: MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, TPM1, ACTC1, MYL2, MYL3, precum și TNNC1. Include și genele fenocopiilor: GLA, LAMP2, PRKAG2, TTR, GAA și genele RASopatiilor.

Indicații

• Diagnostic clinic de cardiomiopatie hipertrofică. Testarea genetică este recomandată de toate ghidurile.
• Hipertrofie ventriculară stângă fără cauză clară sau cu trăsături atipice, pentru excluderea fenocopiilor (Fabry, amiloidoză, Danon, PRKAG2, RASopatii).
• Antecedente familiale de cardiomiopatie hipertrofică sau de moarte subită la vârstă tânără.
• Planificarea unei sarcini în familiile afectate. Se oferă consiliere genetică preconcepțională și prenatală, iar varianta cunoscută permite și diagnosticul genetic preimplantațional, în cadrul FIV.

Testul se face cu consiliere genetică, la recomandarea medicului cardiolog sau a medicului genetician.

Pregătirea pacientului

Nu este necesară o pregătire specială.

Recoltare

Metodă

Analiza genetică moleculară a celor 60 de gene din panel. Protocolul include și analiza delețiilor unui exon sau ale unei gene întregi.

Valori de referință

Nu au fost identificate variante patogene sau probabil patogene în genele analizate.

Interpretarea rezultatelor

Variantă patogenă sau probabil patogenă. Crește certitudinea diagnosticului și permite testarea în cascadă a rudelor de gradul I. Ce înseamnă pentru familie:

• rudele purtătoare se urmăresc clinic (ECG și ecocardiografie): la copii la 1–2 ani, iar la adulți la 3–5 ani;
• la purtătorii adolescenți și adulți tineri se recomandă reevaluare anuală;
• la purtătorii cu modificări precoce (de exemplu, disfuncție diastolică, fibroză), reevaluarea se face la 6–12 luni;
• rudele care nu poartă varianta familială nu mai au nevoie, de regulă, de urmărire;
• purtătorii fără semne de boală pot face, de regulă, și sport de performanță. Pentru ei nu se recomandă implantarea unui defibrilator doar pe baza genotipului.

Dacă varianta este într-o genă de fenocopie (GLA, TTR, LAMP2, PRKAG2) sau de RASopatie, diagnosticul și tratamentul se schimbă.

Variantă cu semnificație incertă (VUS). Nu se folosește pentru decizii clinice sau pentru testarea rudelor. Clasificarea variantelor se reevaluează periodic, la 1–3 ani.

Nicio variantă patogenă identificată. Nu exclude CMH. O variantă cauzală se identifică la aproximativ 30–60% dintre pacienți, în funcție de istoricul familial și de tabloul clinic. Mulți pacienți fără variantă sarcomerică au o boală determinată de factori poligenici și de mediu. Rudele de gradul I se evaluează clinic (ECG și ecocardiografie), indiferent de rezultatul genetic al pacientului.

Riscul de moarte subită. Se stabilește clinic, prin factori precum:

• stopul cardiac sau aritmia ventriculară în antecedente;
• sincopa aritmică;
• moartea subită prematură în familie;
• grosimea maximă a peretelui ventricular;
• anevrismul apical;
• tahicardia ventriculară nesusținută la monitorizarea Holter.

Utilitatea testării genetice în evaluarea acestui risc este incertă. La pacienții cu risc crescut, implantarea unui defibrilator (ICD) reduce riscul de moarte subită.

Rezultatul se interpretează de medicul cardiolog sau de medicul genetician, în cadrul consilierii genetice.

Limite și interferențe

• Rezultatul este limitat la cele 60 de gene analizate. Unele gene propuse mai recent pentru CMH (de exemplu, ALPK3, FHOD3, TRIM63) și unele gene ale RASopatiilor (RIT1, LZTR1) nu sunt incluse.
• Penetranța incompletă și dependentă de vârstă. Un purtător poate să nu dezvolte boala sau să o dezvolte târziu.
• Variantele cu semnificație incertă sunt mai frecvente în panelurile mari.
• Proba recoltată pe heparină nu este acceptată.

Bibliografie:

1. Jering KS. Hypertrophic Cardiomyopathy. MSD Manual Professional Version. Actualizat septembrie 2026.
2. Ommen SR, Ho CY, Asif IM, et al. 2024 AHA/ACC/AMSSM/HRS/PACES/SCMR Guideline for the Management of Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2024. doi:10.1016/j.jacc.2024.02.014
3. Lopes LR, Ho CY, Elliott PM. Genetics of hypertrophic cardiomyopathy: established and emerging implications for clinical practice. Eur Heart J. 2024.
4. Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023;44(37):3503–3626. doi:10.1093/eurheartj/ehad194
5. Bertero E, Canepa M, Olivotto I. Hypertrophic cardiomyopathy evolving management: American Heart Association/American College of Cardiology vs. European Society of Cardiology guidelines. Eur Heart J. 2024. doi:10.1093/eurheartj/ehae507
6. Guideline Central. Hypertrophic Cardiomyopathy Guidelines Side by Side (AHA/ACC 2024 și NSGC 2024).