Hepatita D - incarcatura virala

Informații generale

Hepatita D (delta) este considerată cea mai severă formă de hepatită virală la om.

Virusul hepatitei D (HDV) este un virus defectiv: pentru replicarea completă și pentru transmitere are nevoie de antigenul de suprafață al virusului hepatitei B (AgHBs). În consecință, hepatita D apare exclusiv la persoanele AgHBs pozitive, fie ca o coinfecție acută, fie ca o suprainfecție la pacienții cu hepatită cronică B preexistentă.

Infecția cronică HDV determină o afectare hepatică mai severă decât monoinfecția cronică HBV, cu progresie accelerată către fibroză, decompensare precoce a cirozei și risc crescut de carcinom hepatocelular.

Structura și replicarea virusului

HDV a fost descris pentru prima dată în 1977, în Italia. Este un virus ARN circular monocatenar, de dimensiuni reduse, al cărui genom este acoperit de proteina de înveliș derivată din antigenele pre-S și S ale HBV.

Genomul conține șase cadre deschise de citire (ORF), trei pe catena genomică și trei pe cea antigenomică. Un singur ORF codifică antigenul hepatitei D (AgHD); celelalte nu par a fi transcrise activ.

Replicarea urmează modelul „double-rolling circular": ARN polimeraza celulei gazdă replică catena genomică, rezultând o structură multimerică liniară, care este clivată autocatalitic în monomeri liniari, ulterior ligați în ARN HDV circular.

Genotipuri și distribuție

Clasificarea inițială cuprindea trei genotipuri, însă analizele filogenetice recente sugerează existența a cel puțin șapte genotipuri majore.

Datorită dependenței de HBV, căile de transmitere sunt similare, predominant parenterale. Infecția este endemică în țările mediteraneene, Orientul Mijlociu, Africa Centrală și regiunile nordice ale Americii de Sud. În Occident, prevalența este crescută în rândul consumatorilor de droguri intravenoase.

Implementarea programelor de vaccinare împotriva hepatitei B a redus semnificativ incidența infecției HDV, care rămâne însă o problemă gravă de sănătate publică.

Patogenie

Datele privind patogenia sunt limitate. Observațiile clinice sugerează un proces mediat imunologic în majoritatea cazurilor, un mecanism citopatic fiind suspectat doar ocazional.

Examenul histologic hepatic nu diferă de cel din hepatita B sau C, cu leziuni necroinflamatorii de însoțire. Un aspect esențial pentru interpretare: viremia HDV nu se corelează direct cu gradul afectării hepatice.

Cantitatea și calitatea răspunsului celular mediat de limfocitele T se asociază cu un anumit control al infecției și pot avea valoare predictivă asupra răspunsului la interferon pegylat.

Interacțiunea cu celelalte virusuri hepatitice

Coinfecția cu virusuri hepatitice multiple determină modele de inhibiție reciprocă a replicării.

HDV suprimă frecvent replicarea HBV: 70–90% dintre pacienții cu hepatită D sunt AgHBe negativi, cu niveluri scăzute ale viremiei B. Evoluția pacienților AgHBe pozitivi este insuficient studiată, aceștia părând să aibă viremie B nedetectabilă în contextul coinfecției.

Pe de altă parte, pacienții cu hepatită D pot dezvolta mutații pre-core de tip stop codon, astfel încât unii pacienți AgHBe negativi prezintă niveluri semnificativ crescute ale viremiei B, care impun tratament antiviral pentru hepatita B.

HDV suprimă și replicarea HCV la pacienții cu infecție virală triplă. Dominanța virală se poate însă modifica în timp, motiv pentru care acești pacienți necesită monitorizare atentă și, după caz, tratament orientat către virusul dominant.

Forme clinice

Coinfecția

Determină hepatită acută, după o perioadă de incubație de 3–7 săptămâni. Manifestările clinice — oboseală, letargie, greață — preced apariția icterului cu aproximativ o săptămână.

Replicarea ARN-HDV este limitată, evidențiabilă doar în perioada de incubație, și dispare odată cu creșterea transaminazelor serice. În majoritatea cazurilor vindecarea este completă, cronicizarea fiind rară.

Suprainfecția

Se manifestă prin forme severe de hepatită acută, cu progresie frecventă spre infecție cronică. Replicarea ARN-HDV este intensă și prelungită, acidul nucleic fiind detectabil atât în sânge, cât și în țesutul hepatic.

Formele fulminante sunt relativ rare, dar pot determina encefalopatie hepatică — modificări de personalitate, tulburări de somn, confuzie, somnolență, comă — cu niveluri crescute ale ARN viral seric. Mortalitatea în aceste forme poate atinge 80%.

Evoluție pe termen lung

Între 60 și 70% dintre persoanele infectate cu ambele virusuri progresează spre ciroză după un număr de ani, stadiu în care singura opțiune terapeutică rămâne transplantul hepatic. Carcinomul hepatocelular apare la pacienții cu infecție cronică D și se asociază cu ciroza.

Recomandări pentru determinare

Algoritmul de testare:

Fiecare pacient AgHBs pozitiv trebuie testat cel puțin o dată pentru anticorpi anti-HDV.

Testarea directă a ARN HDV nu are utilitate în absența anti-HD. Reciproc, un rezultat pozitiv pentru anti-HD nu indică obligatoriu hepatită D activă, motiv pentru care determinarea viremiei este necesară pentru confirmarea infecției active.

Un rezultat ARN HDV pozitiv impune stabilirea gradului de afectare hepatică, monitorizarea atentă pentru carcinom hepatocelular și evaluarea indicației de tratament antiviral.

Rolul cuantificării: întrucât nu există date suficiente care să demonstreze corelarea viremiei D cu markerii clinici ai afectării hepatice, cuantificarea ARN HDV este utilă în principal atunci când se inițiază tratamentul antiviral.

Regulile de oprire a terapiei în funcție de gradul de reducere a viremiei sunt în curs de evaluare. Conform unor autori, pacienții cu o reducere sub 3 log a nivelului ARN HDV după 24 de săptămâni de tratament nu mai beneficiază de terapia cu PEG-IFN α-2b.

Date terapeutice

Tratamentul cu interferon pegylat induce un răspuns virusologic susținut la aproximativ un sfert dintre pacienți.

Studiul HIDIT-1 (Hep-Net International Delta Hepatitis Intervention Trial), inițiat în 2004, a inclus 90 de pacienți cu hepatită cronică D și boală hepatică compensată, randomizați pe 48 de săptămâni către trei brațe terapeutice: PEG-IFN α-2a cu adefovir dipivoxil, PEG-IFN α-2a cu placebo și adefovir în monoterapie.

Concluziile studiului:

• PEG-IFN α-2a prezintă eficacitate semnificativă față de HDV la peste 40% dintre pacienți, un sfert dintre aceștia având viremie D nedetectabilă la 48 de săptămâni
• adefovirul dipivoxil are eficacitate redusă asupra viremiei D, dar poate fi luat în considerare la pacienții cu replicare HBV semnificativă
• terapia combinată nu aduce avantaje suplimentare în reducerea ADN HBV sau ARN HDV

Sunt în studiu combinația PEG-IFN α-2a cu tenofovir, precum și alte opțiuni terapeutice.

Valori de referință

ARN-HDV nedetectabil.

Un rezultat „nedetectabil" semnifică fie o viremie foarte scăzută, sub limita de cuantificare a metodei, fie absența viremiei.

Limite și interferențe

Heparina inhibă reacția PCR și nu trebuie utilizată ca anticoagulant.

Rezultatul se interpretează în context clinic. Nivelul viremiei nu reflectă gradul afectării hepatice, evaluarea acesteia necesitând investigații dedicate — transaminaze, elastografie, imagistică sau, după caz, biopsie hepatică.