Boala Alzheimer -test genetic (genele APOE, PSEN1, PSEN2, APP)

Boala Alzheimer -test genetic (genele APOE, PSEN1, PSEN2, APP)

Ce este boala Alzheimer

Boala Alzheimer este cea mai frecventă cauză de demență. Este o boală neurodegenerativă progresivă.

Cum se manifestă:

• începe de obicei cu tulburări subtile de memorie, greu de observat la început;
• evoluează lent spre confuzie, judecată deficitară, tulburări de limbaj, tulburări vizuale, agitație, retragere socială și halucinații;
• uneori apar convulsii, simptome asemănătoare bolii Parkinson, rigiditate musculară, mioclonii, incontinență și mutism;
• boala durează în medie 8–10 ani, dar poate dura între 1 și 25 de ani.

Cum se pune diagnosticul:

• se bazează pe evaluarea clinică și neuropatologică;
• diagnosticul clinic (demență lent progresivă plus atrofie corticală la imagistică) este corect în aproximativ 80–90% dintre cazuri;
• diagnosticul se poate preciza prin PET amiloid și prin determinarea β-amiloidului și a proteinei tau în LCR;
• CT-ul și RMN-ul ajută la excluderea altor cauze: tumori, hidrocefalie cu presiune normală, boală vasculară.

Leziunile caracteristice în creier sunt:

• plăcile de β-amiloid;
• ghemurile neurofibrilare din neuroni, care conțin proteina tau;
• angiopatia amiloidă.

Formele bolii:

• forma cu debut tardiv (după 60–65 de ani) reprezintă aproximativ 95% dintre cazuri;
• forma cu debut precoce (înainte de 65 de ani, de obicei între 30 și 65 de ani) reprezintă aproximativ 5% dintre cazuri;
• aproximativ 25% dintre cazuri sunt familiale: trei sau mai multe rude afectate;
• forma familială cu debut precoce reprezintă sub 2% dintre cazuri.

Genele analizate

APOE: genă de susceptibilitate (risc), nu genă cauzală. Gena APOE are trei variante (alele): ε2, ε3 și ε4.

• alela ε4 crește riscul de boală Alzheimer cu debut tardiv:
  • cu o copie (heterozigoți), riscul crește de aproximativ 3 ori;
  • cu două copii (homozigoți), riscul crește de aproximativ 15 ori;
• alela ε4 nu este nici necesară, nici suficientă pentru apariția bolii. Aproximativ 42% dintre pacienții cu boala Alzheimer nu au alela ε4, iar mulți purtători nu fac boala;
• alela ε2 pare să aibă un efect protector.

Genotiparea APOE se poate face și separat: Apo E4 – genotipare APOE.

APP, PSEN1 și PSEN2: gene cauzale pentru forma familială cu debut precoce, cu transmitere autozomal dominantă. O singură copie modificată a genei este suficientă pentru boală.

• PSEN1 (cromozomul 14) este cauza genetică cea mai frecventă a formei precoce. Presenilina-1 face parte din complexul γ-secretază, enzima care clivează proteina precursoare a amiloidului. Unii pacienți au paraplegie spastică, mioclonii sau convulsii. Forma este notată în clasificare subtipul 3;
• APP (cromozomul 21) codifică proteina precursoare a β-amiloidului. Forma este notată subtipul 1. Persoanele cu sindrom Down (trei copii ale cromozomului 21, deci și ale genei APP) dezvoltă aproape toate leziunile specifice bolii Alzheimer după vârsta de 40 de ani;
• PSEN2 (cromozomul 1) codifică o proteină asemănătoare cu presenilina-1. Este o cauză rară, cu debut în general mai târziu decât la PSEN1. Forma este notată subtipul 4.

Variantele patogene din aceste trei gene cresc raportul dintre Aβ42 și Aβ40. Aβ42 este forma de β-amiloid care se agregă și este toxică pentru neuroni.

Penetranța (probabilitatea ca un purtător să facă boala) este completă pentru APP și PSEN1 și de aproximativ 95% pentru PSEN2. Copiii unui părinte purtător au un risc de 50% să moștenească varianta.

Indicații

Ghidurile ACMG/NSGC recomandă testarea genelor APP, PSEN1 și PSEN2 pentru:

• pacienții cu debut precoce al bolii (sub 65 de ani) și istoric familial de demență, sau cu istoric familial necunoscut (de exemplu, în caz de adopție);
• familiile cu transmitere autozomal dominantă a demenței, cu cel puțin un caz cu debut precoce;
• rudele unei persoane la care s-a identificat deja o variantă patogenă în PSEN1, PSEN2 sau APP;
• confirmarea diagnosticului la persoanele afectate.

Ideal, primul testat este un membru afectat al familiei.

Testarea predictivă a rudelor fără simptome se face doar după consiliere genetică, după un protocol în mai multe etape (modelul folosit pentru boala Huntington), cu evaluare neurologică și psihologică.

Testarea APOE nu este recomandată clinic pentru estimarea riscului la persoanele fără simptome, din cauza utilității clinice limitate și a valorii predictive scăzute.

Pregătirea pacientului

• Nu este necesară o pregătire specială.
• Testarea se face numai după consimțământul informat al pacientului și, de preferat, după consiliere genetică.

Recoltare

Metodă

Secvențiere de nouă generație (NGS) a unui panel de gene asociate bolii Alzheimer (APOE, PSEN1, PSEN2, APP):

• ADN-ul se extrage din sânge;
• se secvențiază toți exonii codanți și regiunile intronice conservate;
• se identifică:
  • variantele de o singură bază;
  • micile deleții și inserții (indel) sub 21 de perechi de baze;
  • variațiile numărului de copii (CNV) de cel puțin un exon, de exemplu dublarea genei APP.

Variantele se clasifică după ghidurile ACMG/ACGS în vigoare.

Valori de referință

Nu există valori de referință numerice. Se raportează doar variantele cu semnificație clinică:

• clasa 5 – patogenă (P);
• clasa 4 – probabil patogenă (LP);
• clasa 3 – cu semnificație incertă (VUS).

Interpretarea rezultatelor

Rezultat pozitiv. S-a identificat o variantă patogenă (clasa 5) sau probabil patogenă (clasa 4) asociată bolii Alzheimer. Probabilitatea ca varianta să fie cauza genetică a bolii este:

• peste 99% pentru clasa 5;
• peste 90% pentru clasa 4.

O variantă patogenă în PSEN1, PSEN2 sau APP confirmă forma familială autozomal dominantă și permite testarea rudelor. Rudele se testează doar după consiliere genetică.

Rezultat la gena APOE. Prezența alelei ε4 indică un risc crescut, nu un diagnostic. Absența alelei ε4 nu exclude boala Alzheimer.

Rezultat negativ. Nu s-a identificat nicio variantă raportabilă. Este puțin probabilă o formă genetică clasică de boală Alzheimer, dar o cauză genetică nu poate fi exclusă cu certitudine. Variantele patogene se identifică doar în aproximativ 40–80% dintre familiile cu transmitere aparent autozomal dominantă.

Rezultat neconcludent (VUS). S-a identificat o variantă cu semnificație incertă: datele din literatură sunt insuficiente sau contradictorii pentru a o clasifica drept patogenă sau benignă. Aceste variante nu modifică conduita, dar se raportează pentru reevaluare. Se recomandă reinterpretarea după 12 luni, la medicul genetician.

Rezultatul se discută cu medicul genetician și cu medicul neurolog, într-o ședință de consiliere genetică.

Limite și interferențe

• Se analizează doar genele din panel (APOE, PSEN1, PSEN2, APP). Variantele din alte gene nu sunt detectate.
• Nu se detectează variantele structurale (translocații, inversiuni) din genele analizate.
• Nu se detectează indelurile între 21 de perechi de baze și un exon.
• APOE este un factor de risc, nu o cauză. Rezultatul nu poate prezice dacă o persoană fără simptome va face boala.
• Genele cauzale explică doar 1–5% dintre cazurile de boală Alzheimer. La majoritatea pacienților, mai ales cu debut tardiv, testul nu găsește o cauză genetică unică.

Bibliografie:

1. Bird TD. Alzheimer Disease Overview. În: Adam MP, et al., eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington; 1998, actualizat 20 decembrie 2018.
2. Goldman JS, Hahn SE, Catania JW, et al. Genetic counseling and testing for Alzheimer disease: joint practice guidelines of the American College of Medical Genetics and the National Society of Genetic Counselors. Genet Med. 2011;13(6):597–605. doi:10.1097/GIM.0b013e31821d69b8
3. MedlinePlus Genetics. Alzheimer disease. Actualizat 1 mai 2019.
4. Stoychev KR, Stoimenova-Popova M, Chumpalova P, et al. A Clinical Case of Patient Carrying Rare Pathological PSEN1 Gene Mutation (L424V) Demonstrates the Phenotypic Heterogeneity of Early Onset Familial AD. Front Psychiatry. 2019;10:857.