Imunoglobulina E totală (IgE) Ce este IgE totală Imunoglobulinele E (IgE) sunt anticorpi care se leagă prin fragmentul…
Genetica
Hemocromatoza ereditara (gena HFE) – mutatiile C282Y si H63D
Important
Este necesara completarea formularului general de consimtamant pentru teste genetice!
Despre analiza
Hemocromatoza ereditară – mutațiile genei HFE (C282Y, H63D)
Ce este hemocromatoza ereditară
Hemocromatoza ereditară reunește un grup de boli moștenite în care organismul acumulează treptat prea mult fier. Toate formele au aceleași trăsături:
- producția de globule roșii (eritropoieza) este normală;
- saturația transferinei și feritina sunt crescute;
- fierul se depune progresiv în celulele organelor (celulele parenchimatoase).
Cauza comună este producția scăzută de hepcidină, un hormon peptidic sintetizat de ficat. Reglarea hepcidinei funcționează normal, dar ea este produsă în cantitate prea mică.
Gena HFE a fost descoperită în 1996. De atunci au fost identificate și alte defecte genetice care explică diversitatea bolii. Hemocromatoza a fost considerată mult timp o boală produsă de o singură genă, dar se știe acum că este o afecțiune poligenică, cu mai multe forme.
Mecanismul: axa hepcidină–feroportină
Feroportina este proteina care scoate fierul din celule și îl trimite în sânge. Hepcidina îi controlează activitatea. Când hepcidina este scăzută, lanțul de evenimente este următorul:
- crește cantitatea de feroportină din celulele intestinului (enterocite) și din macrofage;
- în sânge ajunge mai mult fier;
- transferina, proteina care transportă fierul, se saturează;
- apare fier liber, nelegat de transferină;
- acesta este captat rapid de ficat, inimă și pancreas, principalele organe afectate de supraîncărcarea cu fier.
Tipurile de hemocromatoză ereditară
Baza de date OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) descrie patru tipuri. Genele afectate codifică proteine implicate în producția hepatică de hepcidină.
| Tip | Gena | Caracteristici |
|---|---|---|
| Tip 1 – forma clasică | HFE | cea mai frecventă formă; obiectul acestui test |
| Tip 2A – juvenilă | HJV (HFE2), pe cromozomul 1q; codifică hemojuvelina | forma juvenilă cea mai frecventă; evoluție mult mai severă decât forma clasică; debut în a doua decadă de viață, la ambele sexe |
| Tip 2B – juvenilă | HAMP, mutație homozigotă; codifică hepcidina | cazuri foarte rare; aceeași evoluție severă ca tipul 2A |
| Tip 3 | TFR2, receptorul 2 al transferinei | clinic asemănătoare formei clasice; puține cazuri descrise |
| Tip 4 | SLC40A1, feroportina | transmitere autozomal dominantă; evoluție mai blândă; feritina crescută disproporționat față de saturația transferinei |
Receptorul 2 al transferinei (TfR2) se află în principal pe celulele ficatului și ajută la preluarea fierului legat de transferină. Studiile arată că el reglează și producția de hepcidină în funcție de cantitatea de fier. La majoritatea pacienților cu mutație homozigotă TFR2, hepcidina este scăzută sau chiar absentă.
Tipurile 2, 3 și 4 sunt grupate adesea sub denumirea de „hemocromatoză ereditară non-HFE”.
Forma clasică (tipul 1)
Cine este afectat. Boala este cea mai frecventă la populațiile de origine nord-europeană, unde apare la 1 din 300 de persoane. Bărbații sunt afectați mai des decât femeile, în raport de 1,8 la 1. Manifestările apar de obicei după 40 de ani la bărbați și după 50 de ani la femei.
Organele afectate:
| Organ | Consecințe |
|---|---|
| Ficat | principalul organ în care se depozitează excesul de fier; fără tratament, boala poate evolua spre ciroză hepatică, iar unii pacienți fac cancer hepatocelular |
| Pancreas | în stadiile inițiale, fără ciroză, apare frecvent rezistența la insulină; la pacienții cu ciroză, frecvent diabet zaharat insulino-dependent |
| Piele | hiperpigmentare, de unde și denumirea de „diabet bronzat” |
| Articulații | artropatie la aproape jumătate dintre pacienți, mai ales la articulațiile metacarpofalangiene 2 și 3 |
| Glande endocrine | în stadiile avansate, unii bărbați fac hipogonadism de cauză hipofizară, cu impotență și scăderea libidoului |
| Inimă | cardiomiopatie și aritmii, cauză frecventă de deces |
Toate aceste complicații pot fi prevenite dacă flebotomiile (recoltările terapeutice de sânge) încep devreme, înainte ca țesuturile să fie afectate.
Gena HFE și mutațiile ei
Gena HFE se află pe brațul scurt al cromozomului 6. Codifică o proteină asemănătoare antigenelor HLA de clasa I. Proteina HFE interacționează cu receptorul 1 al transferinei (TfR1), probabil facilitând preluarea fierului legat de transferină. Pare să influențeze și producția de hepcidină.
Mutația C282Y este cea mai frecventă. Prin ea, cisteina din poziția 282 a proteinei HFE este înlocuită cu tirozină.
| Heterozigot | Homozigot | |
|---|---|---|
| Cât de des apare la europeni | aproximativ 10% din persoane | aproximativ 0,4% din persoane |
| Ce procent din cazurile de hemocromatoză explică | 3–8% | 60–90% |
Purtarea mutației C282Y în stare homozigotă nu înseamnă automat boală:
- anomaliile de laborator (saturația transferinei și feritina crescute) apar la mulți dintre homozigoți, dar nu la toți;
- complicațiile clinice (ciroză, diabet, cardiomiopatie) apar mult mai rar, ceea ce arată că și alți factori, inclusiv de mediu, contează;
- estimarea din studiile clinice: 40–70% dintre homozigoții C282Y vor avea semne clinice de supraîncărcare cu fier;
- prognostic individual: nu există niciun test care să prevadă dacă un homozigot C282Y va face sau nu simptome.
Mutația H63D înlocuiește histidina din poziția 63 cu acid aspartic. Este asociată cu hemocromatoza, dar efectele ei clinice nu sunt pe deplin clare. Alela H63D este prezentă la aproximativ 22% dintre europeni.
- H63D homozigot: în absența altor factori, nu este suficientă pentru o supraîncărcare cu fier semnificativă clinic.
- C282Y/H63D (heterozigot compus): asociat cu creșterea fierului în ficat. Aproximativ 1–2% dintre purtători vor avea semne clinice de supraîncărcare. Pot avea markeri biochimici modificați fără manifestări clinice, mai ales în lipsa altor factori precum steatoza, diabetul sau consumul excesiv de alcool.
Indicații
- Saturația transferinei peste 45%, constatată în mod repetat, chiar și cu feritină normală.
- Rudele de gradul I ale pacienților cu hemocromatoză ereditară.
Testarea întregii populații nu este recomandată, pentru că penetranța mutațiilor HFE este scăzută. Testul genetic are însă o contribuție importantă la diagnostic. Descoperirea bolii devreme și începerea flebotomiilor înainte de apariția cirozei pot reduce complicațiile și pot normaliza speranța de viață.
Pregătirea pacientului
- Nu este necesară o pregătire specială.
- Consimțământ: se completează formularul general de consimțământ pentru teste genetice.
Recoltare
| Probă | Sânge venos integral, recoltat pe EDTA |
| Tub de recoltare | Eprubetă vidată K3EDTA de 2 mL (capac mov) |
| Volum minim | O eprubetă de 2 mL |
| Pregătirea probei | Se trimite împreună cu formularul de consimțământ pentru teste genetice |
| Conservare | 7 zile la 2–8 °C |
| Probă neconformă | Recoltare pe heparină; probă coagulată sau hemolizată |
Metodă
PCR. Se detectează cele două mutații ale genei HFE asociate cu hemocromatoza clasică: C282Y și H63D.
Interpretarea rezultatelor
Rezultat negativ: nu a fost găsită niciuna dintre cele două mutații HFE (C282Y, H63D).
Rezultat pozitiv: buletinul precizează mutația găsită și dacă pacientul este homozigot sau heterozigot.
| Genotip | Semnificație |
|---|---|
| C282Y homozigot | 60–90% din cazurile de hemocromatoză ereditară; 40–70% dintre purtători dezvoltă semne clinice |
| C282Y/H63D | fier hepatic crescut; semne clinice la aproximativ 1–2%, mai ales în prezența altor factori (steatoză, diabet, alcool) |
| C282Y heterozigot | 3–8% din cazurile de hemocromatoză |
| H63D homozigot | insuficient, singur, pentru o supraîncărcare cu fier semnificativă clinic |
Rezultatul genetic se interpretează împreună cu:
- sideremia;
- transferina și saturația transferinei;
- feritina.
Limite și interferențe
Testul detectează doar cele două mutații principale ale genei HFE, specifice hemocromatozei clasice (tipul 1), nu toate mutațiile asociate cu hemocromatoza ereditară. De aceea, un rezultat negativ nu exclude boala. Dacă suspiciunea clinică rămâne, se recomandă:
- secvențierea întregii gene HFE;
- testarea genetică pentru tipurile rare 2, 3 și 4, de exemplu secvențierea genei HAMP.
Cum decurge
- 1Comanzi online sau vii directPentru analizele cu plata nu e nevoie de programare.
- 2Recoltezi in oricare centru NPAL–V 7:30–16:30 · Sambata 7:30–12:00
- 3Primesti rezultatul in portalValidat de medicul de laborator, cu notificare pe e-mail.