Genotipare CYP2D6

Genotiparea CYP2D6 (tratamentul cu tamoxifen)

Ce este genotiparea CYP2D6

Testul analizează gena care codifică enzima CYP2D6 și stabilește cât de repede metabolizează pacienta tamoxifenul. Rezultatul arată dacă organismul poate transforma suficient tamoxifenul în forma lui activă, endoxifenul.

Enzima CYP2D6

CYP2D6 face parte din familia citocromului P450 (familia 2, subfamilia D). Se găsește mai ales în ficat și metabolizează aproximativ 25% dintre medicamente, de exemplu:

• codeina;
• antidepresivele triciclice, de exemplu nortriptilina;
• inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI), de exemplu fluvoxamina;
• inhibitorii recaptării serotoninei și noradrenalinei (SNRI), de exemplu venlafaxina;
• antipsihoticele clasice, de exemplu haloperidolul;
• beta-blocantele.

Anumite variante ale enzimei influențează și metabolizarea tamoxifenului la femeile cu cancer mamar aflate în postmenopauză.

Tamoxifenul și rolul CYP2D6

Tamoxifenul este un modulator selectiv al receptorului de estrogen (SERM). Se folosește de peste trei decenii în tratamentul hormonal al cancerului mamar cu receptori de estrogen (ER) pozitivi:

• ca tratament adjuvant, la femeile la care boala a debutat înainte de menopauză;
• în postmenopauză, ca alternativă la inhibitorii de aromatază.

Cu toate acestea, aproximativ o treime dintre paciente au o recidivă în cei 15 ani de după operație. Atât eficiența, cât și reacțiile adverse variază mult de la o pacientă la alta.

Tamoxifenul devine eficient abia după ce este transformat, mai ales de CYP2D6, în endoxifen. Endoxifenul se leagă mai puternic de receptorul de estrogen și are un efect antiestrogenic mai puternic. Activitatea CYP2D6 variază însă foarte mult, din două motive:

• variantele genei care codifică enzima;
• medicamentele asociate care inhibă enzima.

Variantele genei CYP2D6

Până acum au fost descrise peste 100 de variante (alele) ale genei CYP2D6:

• activitate crescută: apare prin duplicarea genei;
• activitate scăzută sau absentă: apare prin deleții, mutații care introduc un codon stop sau defecte de splicing.

Cele mai frecvente variante sunt:

Fenotipurile de metabolizare

Combinația de alele determină fenotipul. Frecvența fenotipurilor la caucazieni este:

Variantele care dau fenotipul de metabolizator lent se moștenesc autozomal recesiv. Fenotipul apare doar la persoanele care au două alele nefuncționale: homozigote sau heterozigote compuse. La pacientele cu cancer mamar tratate cu tamoxifen, acest fenotip duce la niveluri insuficiente de endoxifen și la un risc mai mare de recidivă.

Ce arată studiile

Goetz și colaboratorii, 2005. Prima dovadă clinică a venit dintr-un studiu pe 223 de femei în postmenopauză cu cancer mamar ER pozitiv, tratate cu tamoxifen. Deși au analizat doar alelele *4 și *6, și au subestimat astfel numărul metabolizatorilor lenți, autorii au arătat că alela *4 se asociază cu:

• risc mai mare de recidivă;
• bufeuri mai rare, o reacție adversă frecventă a tamoxifenului, din cauza nivelurilor mai mici de metaboliți activi.

Studiile ulterioare au dat rezultate contradictorii. Explicațiile propuse sunt:

• număr mic de paciente în unele studii;
• populații diferite;
• doze și durate diferite ale tratamentului;
• lipsa datelor despre medicația asociată;
• metode diferite de genotipare.

Tamoxifen sau inhibitori de aromatază. Timp de 25 de ani, tamoxifenul a fost tratamentul hormonal de referință în cancerul mamar ER pozitiv. Studii mai recente au arătat că, în unele situații, inhibitorii de aromatază de generația a 3-a (anastrozol, letrozol, exemestan) sunt mai eficienți în postmenopauză.

Studiul ABCSG-8. Goetz și colaboratorii au comparat două scheme de tratament:

Concluzia: trecerea pe anastrozol ar aduce un beneficiu mai mare pacientelor cu deficit de CYP2D6. Alegerea tratamentului hormonal adjuvant s-ar putea baza pe genotipul CYP2D6.

Metabolizarea inhibitorilor de aromatază pare să nu depindă de CYP2D6. La pacientele cu genotip normal (sălbatic), supraviețuirea a fost similară sau chiar mai bună cu tamoxifen decât cu inhibitori de aromatază. Astfel, tratamentul personalizat după genotip ar putea fi o opțiune pentru pacientele îngrijorate de toxicitatea anastrozolului sau pentru reducerea costurilor.

Studiile mari. Concluziile lor nu sunt concordante:

• cohortele mari din SUA, Germania și Marea Britanie susțin legătura dintre genotipul CYP2D6 și evoluția sub tamoxifen;
• analiza consorțiului ITPC (International Tamoxifen Pharmacogenetics Consortium) nu a găsit nicio legătură între genotip și supraviețuire.

Analiza ITPC are cea mai mare bază de date, dar este preliminară. Multe paciente au fost excluse din cauza problemelor metodologice, a lipsei datelor despre doză, durata tratamentului și medicația asociată, sau a urmăririi insuficiente. Valoarea exactă a genotipării CYP2D6 va fi clarificată de rezultatele viitoare ale ITPC și de studiile randomizate care compară tamoxifenul cu inhibitorii de aromatază.

Indicații

• Stabilirea genotipului CYP2D6 înainte de începerea tratamentului cu tamoxifen.

Pregătirea pacientului

• Nu este necesară o pregătire specială.

Recoltare

Important: pentru această analiză se completează formularul Jena Oncoscreen.

Metodă

Secvențierea genei CYP2D6 și MLPA (amplificare multiplex dependentă de ligare).

Valori de referință

Rezultatul cuprinde genotipul CYP2D6 și fenotipul de metabolizare asociat, conform tabelului alelelor de mai sus.

Interpretarea rezultatelor

Medicația asociată contează la fel de mult ca genotipul. Multe medicamente sau metaboliții lor inhibă CYP2D6:

• unele antidepresive triciclice sau SSRI, mai ales fluoxetina și paroxetina;
• chinidina și amiodarona;
• cimetidina;
• celecoxibul;
• ritonavirul.

Luate împreună cu tamoxifenul, aceste medicamente pot face ca o pacientă cu genotip normal sau intermediar să se comporte ca un metabolizator lent. Rezultatul trebuie interpretat întotdeauna în contextul tratamentelor asociate.

Antidepresivele se recomandă des pentru calmarea bufeurilor. De aceea este important să se aleagă variante care nu inhibă CYP2D6 și nu scad eficiența tamoxifenului.

Limite și interferențe

• Alți factori: metabolizarea medicamentelor depinde și de dietă, absorbția digestivă, medicația asociată și respectarea tratamentului. Toți trebuie luați în calcul înainte de începerea unei terapii noi.