Sindrom CADASIL (gena NOTCH3) – MPLA

Mutatii NOTCH3 ( se testeaza exonii 2,3,4,5,6 si 11)

Arteriopatia cerebrală autosomal dominantă cu infarcte subcorticale și leucoencefalopatie, denumită de obicei CADASIL, este o afecțiune ereditară care provoacă accidente vasculare cerebrale și alte deficiențe. Această afecțiune afectează fluxul sanguin în vasele de sânge mici, în special în vasele cerebrale din creier.
Celulele musculare care înconjoară aceste vase de sânge (celule musculare netede vasculare) sunt anormale și mor treptat.

La nivelul creierului, afectarea vaselor de sânge rezultată (arteriopatie) poate provoca migrene, adesea cu senzații vizuale sau aură, sau crize recurente (epilepsie).

Vasele de sânge deteriorate reduc fluxul sanguin și pot cauza zone de moarte a țesuturilor (infarcte) în tot corpul. Un infarct la nivelul creierului poate duce la un accident vascular cerebral.
La persoanele cu CADASIL, un accident vascular cerebral poate apărea în orice moment, din copilărie până la vârsta adultă târzie, dar, de obicei, are loc la mijlocul vârstei adulte.

Persoanele cu CADASIL au adesea mai mult de un accident vascular cerebral în timpul vieții. Accidentele vasculare cerebrale recurente pot deteriora creierul în timp.
Accidentele vasculare cerebrale care se produc în regiunea subcorticală a creierului, care este implicată în raționament și memorie, pot provoca pierderea progresivă a funcției intelectuale (demență) și modificări ale dispoziției și personalității.

Multe persoane cu CADASIL dezvoltă, de asemenea, leucoencefalopatie, care este o modificare a unui tip de țesut cerebral numit substanță albă, care poate fi observată cu ajutorul imagisticii prin rezonanță magnetică (IRM).Vârsta la care încep semnele și simptomele CADASIL variază foarte mult în rândul persoanelor afectate, la fel ca și severitatea acestor caracteristici.
CADASIL nu este asociată cu factorii de risc obișnuiți pentru accident vascular cerebral și atac de cord, cum ar fi tensiunea arterială ridicată și colesterolul ridicat, deși unele persoane afectate ar putea avea și aceste probleme de sănătate.

Frecvență
CADASIL este probabil o afecțiune rară; cu toate acestea, prevalența sa este necunoscută.

Cauze

Mutațiile în gena NOTCH3 cauzează CADASIL. Gena NOTCH3 furnizează instrucțiuni pentru producerea proteinei receptorului Notch3, care este importantă pentru funcționarea normală și supraviețuirea celulelor musculare netede vasculare.
Atunci când anumite molecule se atașează (se leagă) de receptorii Notch3, receptorii trimit semnale către nucleul celulei. Aceste semnale pornesc (activează) apoi anumite gene din celulele musculare netede vasculare.
Mutațiile genei NOTCH3 duc la producerea unei proteine anormale a receptorului Notch3 care afectează funcția și supraviețuirea celulelor musculare netede vasculare.
Întreruperea funcționării Notch3 poate duce la autodistrugerea (apoptoza) acestor celule.
La nivelul creierului, pierderea celulelor musculare netede vasculare are ca rezultat deteriorarea vaselor de sânge care poate cauza semnele și simptomele CADASIL.

Mostenire genetica

Această afecțiune se moștenește în mod autosomal dominant, ceea ce înseamnă că o copie a genei NOTCH3 alterată în fiecare celulă este suficientă pentru a provoca această afecțiune.
În cele mai multe cazuri, o persoană afectată moștenește mutația de la un părinte afectat.
Câteva cazuri rare pot fi rezultatul unor noi mutații în gena NOTCH3.
Aceste cazuri apar la persoanele care nu au antecedente de tulburare în familie.

Alte denumiri ale bolii:

CADASIL
Arteriopatie cerebrală cu infarcte subcorticale și leucoencefalopatie
Leucoencefalopatie vasculară familială
Demență ereditară, tip multi-infarct

Referinte:

• Buffon F, Porcher R, Hernandez K, Kurtz A, Pointeau S, Vahedi K, Bousser MG, Chabriat H. Cognitive profile in CADASIL. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006 Feb;77(2):175-80. doi: 10.1136/jnnp.2005.068726. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central
• Dichgans M. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy: phenotypic and mutational spectrum. J Neurol Sci. 2002 Nov 15;203-204:77-80. doi: 10.1016/s0022-510x(02)00270-8. Citation on PubMed
• Haritunians T, Boulter J, Hicks C, Buhrman J, DiSibio G, Shawber C, Weinmaster G, Nofziger D, Schanen C. CADASIL Notch3 mutant proteins localize to the cell surface and bind ligand. Circ Res. 2002 Mar 22;90(5):506-8. doi: 10.1161/01.res.0000013796.73742.c8. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central
• Joutel A, Corpechot C, Ducros A, Vahedi K, Chabriat H, Mouton P, Alamowitch S, Domenga V, Cecillion M, Marechal E, Maciazek J, Vayssiere C, Cruaud C, Cabanis EA, Ruchoux MM, Weissenbach J, Bach JF, Bousser MG, Tournier-Lasserve E. Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature. 1996 Oct 24;383(6602):707-10. doi: 10.1038/383707a0. Citation on PubMed
• Kalaria RN, Viitanen M, Kalimo H, Dichgans M, Tabira T; CADASIL Group of Vas-Cog. The pathogenesis of CADASIL: an update. J Neurol Sci. 2004 Nov 15;226(1-2):35-9. doi: 10.1016/j.jns.2004.09.008. Citation on PubMed
• Louvi A, Arboleda-Velasquez JF, Artavanis-Tsakonas S. CADASIL: a critical look at a Notch disease. Dev Neurosci. 2006;28(1-2):5-12. doi: 10.1159/000090748. Citation on PubMed
• Opherk C, Peters N, Herzog J, Luedtke R, Dichgans M. Long-term prognosis and causes of death in CADASIL: a retrospective study in 411 patients. Brain. 2004 Nov;127(Pt 11):2533-9. doi: 10.1093/brain/awh282. Epub 2004 Sep 13. Citation on PubMed
• Rufa A, Guideri F, Acampa M, Cevenini G, Bianchi S, De Stefano N, Stromillo ML, Federico A, Dotti MT. Cardiac autonomic nervous system and risk of arrhythmias in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). Stroke. 2007 Feb;38(2):276-80. doi: 10.1161/01.STR.0000254530.38417.07. Epub 2007 Jan 11. Citation on PubMed